Gepubliceerd op: 05-08-1986 (in print verschenen in week 31 1986)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:1391-5
Stand van zaken
C-reactieve proteïne; een dure bezinking?

M.A. van Leeuwen

,

M.H. van Rijswijk

,

J. Westra

,

H.J. de Jong

en

J. Marrink

Auteursinformatie
Academisch Ziekenhuis, Kliniek voor Inwendige Geneeskunde, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.
Afd. Reumatologie: mw.M.A.van Leeuwen en prof.dr.M.H.van Rijswijk, reumatologen; J.Westra, analiste.
Immunochemisch laboratorium: H.J.de Jong, hoofdanaliste; J.Marrink, biochemicus.
Correspondentieadres: mw.M.A.van Leeuwen.

INLEIDING

C-reactieve proteïne (CRP) is een plasma-eiwit met een molecuulgewicht van 105.500 dalton en een elektroforetische mobiliteit in de inter-?-?-fractie (figuur 1). CRP werd in 1930 ontdekt door Tillet en Francis en dankt zijn naam aan het feit, dat het precipiteert met het C-polysaccharide van het pneumokokkenkapsel.1 Abernathy en Avery introduceerden voor CRP de term acute-fase-eiwit.2 Acute-fase-eiwitten zjn plasma-eiwitten, die in concentratie toenemen tijdens een ontstekingsproces. Een overzicht van de inmiddels bekende acute-fase-eiwitten is:

stollingseiwitten fibrinogeen

protrombine

factor VIII

plasminogeen

transporteiwitten haptoglobine

hemopexine

ceruloplasmine

protease-remmers ?1-antitrypsine

complementfactoren bijv. C3, C4, C5

diversen C-reactieve proteïne

serum-amyloïd A

fibronectine

?1-zure glycoproteïne

De acute-fase-eiwitten worden gesynthetiseerd in de lever. Een toename in de synthese van acute-fase-eiwitten gaat gepaard met een afname van de synthese van andere plasma-eiwitten, zoals albumine. De verschuiving in het eiwitsynthesepatroon tijdens een ontstekingsproces wordt acute-fasereactie genoemd. De acute-fasereactie kan worden beschouwd als een onderdeel van de aspecifieke algemene reactie van het organisme op een lokaal of algemeen ontstekingsproces dat veroorzaakt kan zijn door chemische of fysische noxen, infecties, allergische of immunologische reacties, ischemische necrose en maligne tumoren. De toename van de synthese van acute-fase-eiwitten door de hepatocyten komt tot stand door een toename van het mRNA voor deze eiwitten onder invloed van het interleukine-1 (IL-1).3 Het is nog niet geheel duidelijk of het IL-1-effect op de hepatocyten direct of (mede) onder invloed van andere mediatoren tot stand komt. Het IL-1 wordt ter plaatse van de ontsteking geproduceerd door monocyten en granulocyten. Deze effecten van IL-1 zijn: algemene effecten

– inductie van de synthese van acute-fase-eiwitten;

– inductie van koorts (via prostaglandine E2);

– mobilisatie van granulocyten uit het beenmerg (leukocytose, linksverschuiving);

– inductie van afbraak van spiereiwitten (via prostaglandine E2). lokale effecten

– inductie van de degradatie van gewrichtskraakbeen;

– inductie van fibroblastenproliferatie;

– activatie en proliferatie van lymfocyten;

– inductie van de degranulatie van granulocyten.

Gezien de capaciteit van vele acute-fase-eiwitten om potentieel toxische stoffen te elimineren, heeft de acute-fasereactie waarschijnlijk als functie het organisme te beschermen tegen de schadelijke effecten van stoffen, die vrijkomen tijdens een ontstekingsproces. Zo is bijvoorbeeld ceruloplasmine in staat vrije zuurstofradicalen weg te vangen,4 terwijl ?1-antitrypsine een remmer is van proteolytische enzymen.5

CRP ALS MAAT VOOR DE ACUTE-FASEREACTIE

Als maatstaf van ontstekingsactiviteit wordt van oudsher de bezinkingssnelheid der erytrocyten (BSE) gehanteerd. De BSE wordt voornamelijk bepaald door het fibrinogeengehalte van het plasma en is derhalve een (indirecte) maat voor de acute-fasereactie. Er zijn echter ook andere factoren die invloed hebben op de BSE, zoals grootte, vorm en aantal van de erytrocyten, immunoglobulinespiegels, en voedselopname.67 Andere nadelen van de BSE als maat van de ontstekingsactiviteit zijn de trage dynamiek van de fibrinogeensynthese, de lange halfwaardetijd van fibrinogeen en de invloed van het stollingsproces op de fibrinogeenspiegel.5

De laatste jaren is er een groeiende belangstelling voor CRP als maat voor de activiteit van diverse ziekten. Argumenten om de bepaling van CRP-spiegels te verkiezen boven het meten van de BSE zijn:

1. de CRP-spiegel is een directe maat voor de acute-fasereactie;

2. de bepaling van de CRP wordt niet beïnvloed door vorm en aantal van de erytrocyten, immunoglobulinespiegels of voedselopname;

3. CRP heeft een veel snellere kinetiek en een groter dynamisch bereik dan het fibrinogeen: CRP is normaal slechts in zeer lage concentratie in het serum aanwezig (minder dan 3 µgml), 4 tot 6 uur na het begin van de ontstekingsreactie stijgt de CRP-spiegel, binnen 24 tot 48 uur kunnen piekwaarden worden bereikt van 100 tot 1000 maal de uitgangswaarde, en de halfwaardetijd bedraagt minder dan 12 uur;8

4. de CRP-spiegel is ook in het hoge bereik goed kwantificeerbaar (de BSE heeft een maximum van 150 mm). Enkele voorbeelden zijn gegeven in figuur 2.

Bepalingsmethoden voor CRP.

De meest gangbare bepalingsmethoden voor CRP zijn de radiale immunodiffusie volgens Mancini, de elektro-immunodiffusie volgens Laurell,9 de rate-nefelometrische methode,10 en de enzym-immunoassay.11 Een vergelijkend overzicht van deze methoden is gegeven in de tabel. Uit een onderzoek verricht in ons laboratorium blijkt dat deze methoden onderling een goede correlatie tonen (figuur 3). De latex-agglutinatiemethode is buiten beschouwing gelaten; ze is semikwantitatief en wordt gestoord door reumafactor.

CRP-SPIEGELS BIJ DIVERSE ZIEKTEBEELDEN

Bij een aantal aandoeningen is het beloop van de CRP-spiegel in relatie tot het ziekteproces beschreven. In de meeste gevallen blijkt er een goede correlatie te bestaan tussen activiteit en omvang van de aandoening en de CRP-spiegel. Een uitzondering wordt gevormd door ziekten als lupus erythematodes disseminatus (LED), sclerodermie, syndroom van Sjögren, dermatomyositis en colitis ulcerosa, waarbij in de regel onevenredig lage CRP-spiegels worden gevonden.1213 Deze discrepantie berust niet op een stoornis in de synthese van de acute-fase-eiwitten: patiënten met deze aandoeningen blijken wel in staat te zijn met een adequate acute-fasereactie te reageren op andere vormen van ontsteking, zoals infecties (figuur 4a).

Infecties.

Bacteriële infecties veroorzaken in de regel een sterke stijging van de CRP-spiegel (figuur 4b). Na het instellen van een adequate antibiotische behandeling kan meestal binnen 24 uur een daling van de CRP-spiegel worden waargenomen. Virus- en waarschijnlijk ook schimmelinfecties gaan in de regel met een geringere stijging van de CRP-spiegel gepaard.14 Het meten van de CRP-spiegels is met name van waarde gebleken bij de (differentiële) diagnostiek en de behandeling van infecties van het centrale zenuwstelsel,15 sepsis bij pasgeborenen,16 infecties bij zwangeren met te vroeg gebroken vliezen17 en bij infectieuze complicaties van beenmergtransplantatie,18 leukemie14 en LED.12

Myocardinfarct.

Bij patiënten met een myocardinfarct stijgt de CRP-spiegel binnen enkele uren na het begin van de klachten. De CRP-piekwaarde wordt na gemiddeld 50 uur bereikt (de CPK-piekwaarde na circa 15 uur), terwijl de hoogte is gecorreleerd aan de enzymatische infarctgrootte. De CRP-spiegel daalt vervolgens in de loop van een aantal dagen tot normale waarden. Verhoogd blijven of weer stijgen van de CRP-spiegel is in de regel een aanwijzing voor een complicatie, zoals een uitbreiding van het infarct, een Dressler-syndroom, een trombo-embolisch proces of een infectie.19

Chirurgische ingrepen.

Na ongecompliceerde chirurgische ingrepen wordt een stijging van de CRP-spiegel ten opzichte van pre-operatieve waarden gezien binnen zes uur na de operatie. In de regel wordt de hoogste CRP-spiegel gevonden op de tweede dag na de operatie. De spiegel daalt weer vanaf de derde dag na de operatie en bereikt tussen de zevende en de tiende dag weer de uitgangswaarde. Het uitblijven van een daling of het weer opnieuw stijgen van de CRP-spiegel is een duidelijke aanwijzing voor een complicatie, zoals een trombo-embolisch proces of een infectie, terwijl na een niertransplantatie een toename van de CRP-spiegel ook het gevolg kan zijn van een afstotingsreactie.2021

Maligne tumoren.

Vele maligne aandoeningen kunnen gepaard gaan met een verhoging van de CRP-spiegel. Dit geldt in het bijzonder voor primaire carcinomen van long, blaas of nier, alsmede voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfomen. In de regel is er bij carcinomen een goede overeenkomst tussen de hoogte van de CRP-spiegel en de uitgebreidheid van de tumor.922

Reumatische aandoeningen.

Bij het merendeel van de inflammatoire reumatische aandoeningen, zoals reumatoïde artritis,23 juveniele chronische polyartritis, spondylitis ankylopoetica, reactieve artritis, arthritis psoriatica,8 polymyalgia rheumatica,24 ziekte van Behçet,8 ziekte van Wegener25 en polyarteriitis nodosa,26 is de CRP-spiegel een gevoelige en objectieve maat voor de ziekte-activiteit. Bij patiënten met reumatoïde artritis blijkt de CRP-spiegel een bruikbare variabele te zijn voor het beoordelen van het effect van de behandeling met de zogenaamde disease modifying anti-rheumatica, zoals chloroquine, goud, D-penicillamine en cytostatica. Een symptomatische behandeling met niet-steroïde antiphlogistica heeft geen invloed op de CRP-spiegel. Bij de behandeling van polymyalgia rheumatica maakt frequente bepaling van de CRP-spiegel het mogelijk de dosering corticosteroïden nauwkeurig af te stemmen op het beloop van de ziekte-activiteit. Voorbeelden zijn gegeven in figuur 2c,d en 4c,d.

FUNCTIES VAN CRP

Uit in vitro-experimenten is gebleken dat de CRP-molecule enerzijds calcium-afhankelijke bindingsplaatsen heeft voor fosforylcholine27 en een aantal polyanionen zoals nucleïnezuren,28 anderzijds op een calcium-onafhankelijke wijze kan binden aan een aantal polykationen zoals histonen.27 Op deze wijze kan CRP binden aan de celwand van bacteriën en aan celwand- en celkernbestanddelen van beschadigde autologe cellen. Na binding van CRP aan een van bovengenoemde stoffen kan het zo gevormde complex een aantal secundaire effecten veroorzaken zoals: precipitatie en agglutinatie, complementactivatie via de klassieke route,29 opsonisatie, trombocytenaggregatie en -activatie.30 Voorts is aangetoond, dat een CRP-complex kan binden aan lymfocyten met een Fc-receptor voor IgG.31

Wat de betekenis van bovengenoemde eigenschappen is voor de rol van CRP in vivo is nog onduidelijk. Een belangrijke functie van CRP zou kunnen zijn om potentieel pathogene bestanddelen van micro-organismen of beschadigde autologe cellen onschadelijk te maken.

CONCLUSIE

De acute-fasereactie is, in de meeste gevallen, een goede maat voor ontstekingsactiviteit dan wel weefselbeschadiging. De CRP-spiegel is een directe en kwantitatieve maat voor de acute-fasereactie en geeft door zijn snelle kinetiek een goed beeld van de actuele situatie. De BSE daarentegen is een indirecte maat voor de acute-fasereactie, reageert veel trager op veranderingen en wordt ook beïnvloed door andere factoren, zoals aantal, vorm en grootte van de erytrocyten, immunoglobulinespiegels, voedselopname en fibrinogeenverbruik.

Als incidentele bepaling kan de CRP-spiegel in een aantal gevallen een bijdrage leveren aan de differentiële diagnostiek; bijvoorbeeld tussen een bacteriële en een virusinfectie of tussen een bacteriële infectie en een exacerbatie van ziekten zoals LED of leukemie.

In de praktijk is CRP echter vooral van waarde indien serieel spiegels worden bepaald. Op deze wijze wordt objectieve en actuele informatie verkregen omtrent veranderingen in de ontstekingsactiviteit. Het beloop van de CRP-spiegel kan van nut zijn bij het beoordelen van het effect van de behandeling van ziekten zoals reumatoïde artritis, polymyalgia rheumatica, systemische vasculitis, ziekte van Crohn en bacteriële infecties. Uit bovenstaande zal duidelijk zijn dat de CRP-bepaling beperkt zal blijven tot de specialistische praktijk.

De relatie tussen de CRP en de lokale produktie en effecten van interleukine-1 enerzijds, en de eventuele functionele rol van CRP bij ontstekingsprocessen anderzijds, geven een extra dimensie aan het gebruik van CRP als maat van ontstekingsactiviteit.

Bij de keuze van bepalingsmethoden van CRP gaat de voorkeur uit naar een snelle, gevoelige en reproduceerbare methode. De rate-nefelometrische en ELISA-methode voldoen aan deze voorwaarden.

Een CRP-bepaling is weliswaar aanzienlijk duurder dan het meten van een BSE, maar kan in geselecteerde gevallen haar prijs zeker waard zijn.


Aanvaard op 24 February 1986

Literatuur
  1. Tillet WS, Francis T. Serological reactions in pneumoniawith a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med 1930; 52:561-71.

  2. Abernathy TJ, Avery OT. The occurrence during acuteinfections of a protein not normally present in the blood. I. Distribution ofthe reactive protein in patients‘ sera and the effect of calcium on theflocculation reaction with C-polysaccharide of pneumococcus. J Exp Med 1941;73: 173-82.

  3. Dinarello CA. Interleukin-1 and the pathogenesis of theacute-phase response. N Engl J Med 1984; 311: 1413-8.

  4. Biemond P, Swaak AJG, Koster JF. Pathologie door zuurstof.Ned Tijdschr Geneeskd 1984; 128:2230-3.

  5. Gool J van. Acute-fase-eiwitten; betekenis voor deontstekingsreactie. Ned TijdschrGeneeskd 1980; 124: 869-76.

  6. Loeliger EA, Souverijn JHM, Helleman PW. Het mechanismevan de bezinkingssnelheid van erytrocyten.Ned Tijdschr Geneeskd 1977; 121:713-4.

  7. Mallya RK, Berry H, Mace BEW, Beer FC de, Pepys MB.Diurnal variation of erythrocyte sedimentation rate related to feeding.Lancet 1982; i: 389-90.

  8. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet 1981;i: 653-7.

  9. Pepys MB, Dash AC, Markham RE, Thomas HC, Williams BD,Petrie A. Comparative clinical study of SAP (amyloid P component) andC-reactive protein in serum. Clin Exp Immunol 1978; 32: 119-24.

  10. Gill CW, Bush WS, Burleigh WM, Fisher CL. An evaluationof a C-reactive protein assay using a rate immunonephelometric procedure. AmJ Clin Pathol 1981; 75: 50-5.

  11. Highton J, Hessian P. A solid-phase enzyme immunoassayfor C-reactive protein: clinical value and the role of rheumatoid factor. JImmunol Methods 1984; 68: 185-92.

  12. Pepys MB, Lanham JG, Beer FC de. C-reactive protein insystemic lupus erythematosus. Clin Rheum Dis 1982; 8: 91-103.

  13. Fagan EA, Dyck RF, Maton PN, et al. Serum levels ofC-reactive protein in Crohn's disease and ulcerative colitis. Eur J ClinInvest 1982; 12: 351-9.

  14. Schofield KP, Voulgari F, Gozzard DI, Leyland MJ,Beeching NJ, Stuart J. C-reactive protein concentration as a guide toantibiotic therapy in acute leukaemia. J Clin Pathol 1982; 35:866-9.

  15. Peltola HO. C-reactive protein for rapid monitoring ofinfections of the central nervous system. Lancet 1982; i: 980-2.

  16. Alt R, Erny P, Messer J, Willard D. Infectionsbactériennes néonatales. Etude cinétique de laC-réactive protéine et de l'orosomucoide. Presse Med 1984;13: 1373-6.

  17. Evans MI, Hajj SN, Devoe LD, Angerman NS, Moward AM.C-reactive protein as a predictor of infectious morbidity with prematurerupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1980; 138: 648-52.

  18. Walker SA, Rogers TR, Riches PG, White S, Hobbs JR. Valueof serum C-reactive protein measurement in the management of bone marrowtransplant recipients. J Clin Pathol 1984; 37: 1018-26.

  19. Beer FC de, Hind CRK, Fox KN, Allan RM, Maseri A, PepysMB. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardialischaemia and infarction. Br Heart J 1982; 47: 239-43.

  20. Fisher CL, Gill C, Forrester MG, Nakamura R. Quantitationof ‘acute-phase proteins’ postoperatively. Am J Clin Pathol 1976;66: 840-6.

  21. Freed B, Walsh A, Pietrocola D, MacDowell R, Laffin R,Lempert N. Early detection of renal allograft rejection by serial monitoringof serum C-reactive protein. Transplantation 1984; 37: 215-8.

  22. Drahovsky D, Dunzendorfer U, Ziegenhagen G, Drahovsky M,Kellen JA. Reevaluation of C-reactive protein in cancer sera byradioimmunoassay and radial immunodiffusion. Oncology 1981; 38:286-91.

  23. Mallya RK, Beer FC de, Berry H, Hamilton EDB, Mace BEW,Pepys MB. Correlation of clinical parameters of disease activity inrheumatoid arthritis with serum concentration of C-reactive protein anderythrocyte sedimentation rate. J Rheumatol 1982; 9: 224-8.

  24. Mallya RK, Hind CRK, Berry H, Pepys MB. Serum C-reactiveprotein in polymyalgia rheumatica. A prospective serial study. ArthritisRheum 1985; 28: 383-7.

  25. Hind CRK, Winearls CG, Lockwood CM, Rees AJ, Pepys MB.Objective monitoring of activity in Wegener's granulomatosis bymeasurement of serum C-reactive protein concentration. Clin Nephrol 1984; 21:341-5.

  26. Hind CRK, Savage CO, Winearls CG, Pepys MB. Objectivemonitoring of disease activity in polyarteritis by measurements of serumC-reactive protein concentration. Br Med J 1984; 288: 1027-30.

  27. DiCamelli R, Potempa LA, Siegel J, Suyehira L, Petras K,Gewurz H. Binding reactivity of C-reactive protein for polycations. J Immunol1980; 125: 1933-8.

  28. Robey FA, Jones KD, Tanaka T, Liu T-Y. Binding ofC-reactive protein to chromatin and nucleosome core particles. J Biol Chem1984; 259: 7311-6.

  29. Claus DR, Siegel J, Petrtas K, Osmand AP, Gewurz H.Interactions of C-reactive protein with the first component of humancomplement. J Immunol 1977; 119: 187-92.

  30. Fiedel BA, Simpson RM, Gewurz H. Activation of plateletsby modified C-reactive protein. Immunology 1982; 45: 439-47.

  31. James K, Baum L, Adamowski C, Gewurz H. C-reactiveprotein antigenicity on the surface of human lymphocytes. J Immunol 1983;131: 2930-4.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.