Samenvatting
Doel
Het inventariseren van het aantal families en patiënten met autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (ADCA's) in Nederland om tot een schatting van de minimale prevalentie te komen en de relatieve frequentie van de verschillende SCA-mutaties te bepalen. Voorts het bestuderen van genotype-fenotypecorrelaties.
Opzet
Descriptief onderzoek en prevalentieberekening.
Methoden
Analyse van spinocerebellaire-ataxie(SCA)-mutaties is gebaseerd op de detectie van verlengde cytosine-adenine-guanine(CAG)-‘repeats’ in de genen SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7. Gekeken werd naar het aantal getypeerde families per SCA-locus, het aantal gendragers en klinisch aangedane individuen per familie, beginleeftijd en repeatlengte. Ouder-kindkoppels werden op anticipatie onderzocht. De prevalentie werd berekend op grond van het minimale percentage ADCA-families dat (nog) niet te genotyperen is (36).
Resultaten
Op de peildatum, 1 mei 2000, waren 137 ADCA-families met 382 klinisch aangedane individuen gegenotypeerd. De aantallen per genotype waren: SCA1: 15; SCA2: 14; SCA3: 64; SCA6: 28; SCA7: 16 families. De geschatte minimale prevalentie van ADCA in Nederland was 2,8/100.000. De variatie in lengte van de trinucleotiderepeat op de pathologische allelen kwam overeen met die in eerdere onderzoeken. Anticipatie met toename van de repeatlengte werd waargenomen in SCA2- en SCA3-families. Bij SCA3 verklaarde de repeatlengte 65 van de variantie in beginleeftijd van de ataxie.
artikel
Inleiding
Ataxie is een stoornis in de coördinatie van het normale bewegingspatroon van extremiteiten, romp of gang, veroorzaakt door een cerebellaire aandoening of door een gestoorde sensorische terugkoppeling. De differentiële diagnose van een cerebellaire ataxie behelst onder andere degeneratieve ataxieën, waaronder niet-erfelijke vormen (bijvoorbeeld multipele systeematrofie) en erfelijke. Binnen de groep van erfelijke ataxieën wordt onderscheid gemaakt tussen aandoeningen met een autosomaal recessieve erfgang, onder andere de ataxie van Friedreich, en aandoeningen met een autosomaal dominante overerving, zoals de autosomaal dominante cerebellaire ataxieën (ADCA's). In het verleden werd op grond van pathologiebevindingen de term ‘olivopontocerebellaire atrofie’ (OPCA) gehanteerd. Dit begrip is echter obsoleet geworden, omdat de sporadische varianten nu worden geclassificeerd als het cerebellaire type van multipele systeematrofie en de dominant-erfelijke varianten als ADCA.
De ADCA's vormen zowel klinisch als genetisch een heterogene groep van neurodegeneratieve aandoeningen, met als belangrijkste gemeenschappelijke kenmerk een langzaam progressieve cerebellaire ataxie, meestal beginnend na de kinderleeftijd. Op grond van de beginleeftijd en additionele klinische karakteristieken heeft Harding in de jaren tachtig van de afgelopen eeuw de ADCA's klinisch onderverdeeld in type I (het klassieke type), II (met retinale degeneratie) en III (een geïsoleerd cerebellair syndroom beginnend op late leeftijd).1 Inmiddels zijn er 14 genloci gevonden (SCA1-8, 10-15) en is in 9 gevallen het gemuteerde gen geïdentificeerd (tabel 1).2-13
CAG-‘repeat’-expansie
In het geval van SCA1 (‘SCA’ staat voor ‘spinocerebellaire ataxie’), SCA2, SCA3 (of ziekte van Machado-Joseph (MJD)), SCA6, SCA7 en SCA15 bestaat de mutatie uit een verlengde (geëxpandeerde) trinucleotideherhaalsequentie (‘repeat’) van cytosine-adenine-guanine (CAG) in het coderende deel van het betreffende gen, hetgeen wordt vertaald in een verlengde polyglutamineketen in het resulterende eiwit.14 Hoe dit uiteindelijk tot neuronale schade leidt, is nog niet duidelijk. Bij SCA6 bestaat de mutatie uit een relatief korte, stabiele CAG-repeatexpansie in een gen voor een calciumkanaal, leidend tot een functiestoornis van dat ionkanaal; daarmee behoort SCA6 tot de kanalopathieën.8 15 Ook bij SCA12 bestaat de mutatie uit een geëxpandeerde CAG-repeat, echter, in een niet-coderend deel van het PP2A-PR55?-gen, wat resulteert in een mogelijke stoornis in de transcriptie van een subunit van een hersenspecifieke fosfatase.16
De lengte van de CAG-repeat blijkt negatief te correleren met de beginleeftijd en verklaart 65-77 van de variantie in die beginleeftijd.17 Bij SCA1, SCA2, SCA3/MJD en SCA7 beïnvloedt de repeatlengte tevens de snelheid van ziekteprogressie: hoe langer de repeat, hoe sneller de ziekte verloopt.18-20 De trinucleotiderepeatexpansieziekten kennen het fenomeen van anticipatie, dat wil zeggen, dat in opeenvolgende generaties de beginleeftijd van de aandoening steeds lager wordt. Dit wordt ten dele verklaard door een toename van de lengte van de geëxpandeerde repeat in de volgende generatie. De oorzaak hiervan is dat de geëxpandeerde repeats instabiel zijn en bij meiotische delingen van de geslachtscellen in lengte kunnen toenemen. In het geval van SCA1, SCA2 en SCA7 is de instabiliteit van de repeat bij paternale transmissie (dus wanneer de aandoening door de vader wordt doorgegeven) groter dan bij maternale transmissie.21-23 Welke andere factoren bijdragen aan het optreden van anticipatie is onbekend.
Prevalentieonderzoeken zijn schaars, maar internationale schattingen van de prevalentie van ADCA's variëren van 0,3 tot 2,0 per 100.000.24-28 De prevalentie van ADCA in Nederland is niet bekend. De relatieve frequentie van de SCA-mutaties binnen een ADCA-populatie vertoont geografische en etnische verschillen. Zo is mondiaal SCA3/MJD de frequentste mutatie; bij Portugese ADCA-families is SCA3/MJD zelfs in 84 van de gevallen de veroorzakende genmutatie.29 SCA6 komt met name voor bij Japanse en Duitse families en SCA2 wordt in Cuba frequent gezien.30-32
Wij hebben het aantal families en patiënten met ADCA in Nederland geïnventariseerd om tot een minimale prevalentieschatting te komen en de relatieve frequentie van de verschillende SCA-mutaties te kunnen bepalen. Dit onderzoek is een onderdeel van een uitgebreid nationaal onderzoek naar erfelijke ataxieën in Nederland, waartoe een landelijke werkgroep is opgericht, Spinocerebellaire Ataxieën Nederland (SCAN).
patiënten en methoden
In Nederland vindt de SCA-mutatieanalyse plaats in de laboratoria voor DNA-diagnostiek van de klinisch-genetische centra van de universitaire ziekenhuizen van Utrecht, Rotterdam en Groningen. Op dit moment richt de DNA-diagnostiek zich op de analyse van de genen SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7. De genotypering is gebaseerd op de detectie van geëxpandeerde CAG-repeats in deze genen met de polymerasekettingreactie.
Bij deze drie centra werd het aantal getypeerde families per SCA-mutatie nagegaan, alsmede het aantal gendragers en klinisch aangedane individuen per familie, de lengte van de geëxpandeerde CAG-repeat en de leeftijd waarop de eerste ziekteverschijnselen zich manifesteerden. Het meetmoment was 1 mei 2000.
Prevalentieschatting
Het aantal klinisch aangedane individuen werd bepaald op grond van analyse van de familiestambomen. Om tot een minimale prevalentieschatting te komen, werden de gegevens geëxtrapoleerd op grond van het eerder beschreven minimale percentage ADCA-families dat niet te genotyperen is met mutatieanalyse van SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7: 36.33 Wij verwachtten derhalve dat maximaal 64 van het werkelijke aantal ADCA-families zou zijn gegenotypeerd. Bij de ADCA-families op de polikliniek Erfelijke Hersenziekten van het Universitair Medisch Centrum St Radboud is dat percentage 58,6.
Anticipatie
Om anticipatiefenomenen op te sporen werden familiestambomen bekeken op moeder-kind- en vader-kindkoppels met volledige gegevens over beginleeftijd en repeatlengte. Een deel van de resultaten van deze observaties bij Noord-Nederlandse SCA3-families werd reeds eerder in dit tijdschrift gepubliceerd.34 Van anticipatie werd gesproken wanneer de beginleeftijd van de ziekte bij het kind meer dan 4 jaar eerder lag dan bij de aangedane ouder. Hierbij werd tevens gekeken naar een toename van de repeatexpansie met meer dan 2 repeats. Teneinde de waargenomen repeatlengten van de drie verschillende laboratoria met elkaar te vergelijken werden proefmonsters door alle laboratoria getest.
resultaten
Op 1 mei 2000 waren in de drie klinisch-genetische centra 137 ADCA-families gegenotypeerd, met in totaal 382 aangedane in leven zijnde individuen. Bij 14 personen betrof het met zekerheid slechts één bekend aangedaan individu per familie (sporadische gevallen). De aantallen per genotype waren: SCA1: 15 families; SCA2: 14; SCA3: 64; SCA6: 28 en SCA7: 16. SCA3 was dus de frequentste mutatie. Er waren 3 families in meer dan één centrum bekend. Bij 6 families, waarvan vermoed werd dat verschillende familieleden in andere centra getest waren, kon stamboomonderzoek geen uitsluitsel geven. Er waren 2 ADCA-families van niet-Nederlandse afkomst (2 Marokkaanse SCA2-families).
Prevalentieschatting
Uitgaande van de genoemde bevinding dat maximaal 64 van de ADCA-families via de analyse van de genen SCA1, SCA2, SCA3, SCA6 en SCA7 kan worden gegenotypeerd,33 kwamen wij via extrapolatie op een totaal van ongeveer (137 × 100/64 =) 214 ADCA-families in Nederland. Het geëxtrapoleerde aantal families (77) bestaat uit tenminste één aangedaan individu, resulterend in een geschat minimaal aantal aangedane individuen van (382 + 77 =) 459. Dit leverde een geschatte minimale prevalentie op van 2,8 per 100.000.
Repeatlengten per mutatie
Alle patiënten waren heterozygoot voor de mutatie, dat wil zeggen dat alle patiënten één normaal en één gemuteerd allel hadden. De variatie van de lengten van de CAG-repeats op het gemuteerde allel is weergegeven in tabel 2. Bij SCA6 werden slechts 3 repeatlengten gevonden (22, 23 en 25), waarbij bijna 80 van de SCA6-patiënten 22 CAG-repeats op het aangedane allel vertoonde. SCA-mutatieanalyse van de proefmonsters door de drie laboratoria leerde dat de meetvariatie bij SCA1, SCA2, SCA3 en SCA6 1 repeat en bij SCA7 2 repeats bedroeg.
De relatie tussen de lengte van de geëxpandeerde CAG-repeat en de beginleeftijd bij SCA3 en SCA6 is weergegeven in de figuur. Alleen bij SCA3 waren voldoende gegevens over beginleeftijd bekend die nodig waren voor correlatieanalyse. Een negatieve correlatie (r = -0,81; r2 = 0,65) werd gevonden, hetgeen betekent dat 65 van de variantie in beginleeftijd wordt verklaard door de lengte van de CAG-repeat. Omdat deze correlatie voor de SCA3-populatie wel eens overschat zou kunnen worden door sterke correlaties in slechts enkele grote families, werd de berekening ook uitgevoerd met steeds één willekeurige gendrager per familie. Ook deze controleanalyse toonde een duidelijke negatieve correlatie (r = -0,79; r2 = 0,62). Bij SCA6 kwam een repeatlengte van 25 slechts bij 2 gendragers voor. Daarom werd alleen de gemiddelde beginleeftijd bij 22 en bij 23 repeats (respectievelijk: 52,7 (SD: 8,0) en 48,1 jaar (SD: 7,3) vergeleken, die niet-significant verschillend was (p = 0,186).
Anticipatie
Eén SCA2-vader-kindkoppel vertoonde extreme anticipatie met een beginleeftijd van 38 naar 10 jaar, met een toename van de repeatexpansie van 39 naar 58 repeats. Van 14 SCA3-moeder-kindkoppels werd in 6 gevallen anticipatie zonder verlenging van de repeatexpansie waargenomen; de gemiddelde vervroeging van de beginleeftijd was 8,9 jaar (uitersten: 5-17). Van de 10 SCA3-vader-kindkoppels daarentegen werd in 9 gevallen anticipatie gezien (gemiddeld: 11,8 jaar; uitersten: 5-38), met bij 5 koppels toename van de repeatlengte (gemiddeld: 4,8 repeats; uitersten: 3-7). Anticipatie werd ook waargenomen bij 1 SCA6-moeder-kindkoppel (13 jaar) en 1 SCA7-moeder-kindkoppel (19 jaar), waarbij in beide gevallen geen sprake was van verlenging van de repeatexpansie.
beschouwing
Uit onze inventarisatie bleek dat er, op 1 mei 2000, 137 ADCA-families met een bekend genotype en 382 klinisch aangedane individuen in Nederland waren. Extrapolatie van het maximale aantal gegenotypeerde families resulteerde in een schatting van minimaal 214 ADCA-families, 459 aangedane individuen en een minimale prevalentie van 2,8 per 100.000 in Nederland.
De geschatte prevalentie is vergelijkbaar met de prevalentie van de meest voorkomende vorm van erfelijke ataxie, de ziekte van Friedreich (2,0 per 100.000),35 maar hoger dan de internationale schattingen tot op heden. Omdat er mogelijk nog onbekende ADCA-families zijn, niet alle aangedane individuen binnen een bepaalde ADCA-familie bekend zijn en omdat de geëxtrapoleerde families veelal uit meer dan één klinisch aangedaan individu bestaan, is dit cijfer zeker een onderschatting. SCA3 is in Nederland de meest voorkomende mutatie, gevolgd door SCA6. De relatieve frequenties zijn vergelijkbaar met die in een onderzoek onder Duitse ADCA-patiënten gevonden zijn (SCA1: 9; SCA2: 10; SCA3: 42; SCA6: 22).30 Het aantal ADCA-families uit de allochtone populatie blijkt gering te zijn.
Mede door het succes van moleculair-genetisch onderzoek kennen de ADCA's, zowel binnen het kader van de erfelijke ataxieën als binnen de trinucleotiderepeatexpansieziekten, een groeiende belangstelling. Geleidelijk wordt de klinische classificatie van Harding vervangen door een moleculair-genetische classificatie, op basis van de tot op heden bekende SCA-loci en -genen. Door de deels overlappende symptomencomplexen van de verschillende SCA-mutaties en de grote inter- en intrafamiliaire klinische verschillen bij ADCA type I is het in de praktijk nauwelijks mogelijk het genotype op grond van een bepaald fenotype met zekerheid te voorspellen, en omgekeerd. Daarom richt de routine-DNA-diagnostiek zich niet op één bepaalde SCA-mutatie. Daar de loci van SCA4, SCA5, SCA11, SCA13 en SCA14 en de genen SCA10, SCA12 en SCA15 bij slechts enkele families beschreven zijn en omdat de klinische relevantie van deze nieuwe mutaties nog niet duidelijk is, vindt routineonderzoek naar deze mutaties bij patiënten met een erfelijke ataxie (nog) niet plaats. Ook mutatieanalyse van het SCA8-gen maakt geen onderdeel uit van de routinediagnostiek, omdat over de specifieke contributie van mutaties in het SCA8-gen veel discussie bestaat.36
Bij SCA3 waren voldoende gegevens over beginleeftijd voor correlatieanalyse, waarbij werd gevonden dat 65 van de variantie in beginleeftijd werd verklaard door de lengte van de CAG-repeat, vergelijkbaar met eerdere onderzoeksresultaten.37 Observationele analyse van moeder-kind- en vader-kindkoppels toonde anticipatie bij SCA2-, SCA3-, SCA6- en SCA7-families, waarbij alleen bij 1 SCA2- en 5 SCA3-vader-kindkoppels (paternale overerving) daadwerkelijk een verlenging van de repeatexpansie in de volgende generatie werd gezien. Bestudering van anticipatie bij SCA1 en bij meerdere ADCA-families was niet mogelijk door het ontbreken van voldoende ouder-kindkoppels met gegevens over beginleeftijd en repeatlengte. Anticipatie wordt met name beschreven bij SCA2- en SCA7-families, in mindere mate bij SCA1 en SCA3/MJD; de CAG-repeat bij SCA6 is, waarschijnlijk door de geringe lengte, niet instabiel.17 Vóór het moleculair-biologische tijdperk bestond er over dit fenomeen veel discussie. Nu weten wij dat een toename van de grootte van de repeatexpansie in de volgende generatie een belangrijke biologische oorzaak van het anticipatiefenomeen is. Het (retrospectief) vaststellen van beginleeftijden door verschillende artsen blijft echter een moeilijk punt. Belangrijk daarbij is onder andere de bias voor onderzoeksleeftijd (‘age of investigation’), dat wil zeggen dat bij individuen uit een reeds bekende ADCA-familie de diagnose sneller wordt gesteld en de beginleeftijd vaak nauwkeurig kan worden geregistreerd.
Hoewel de ADCA-populatie een relatief kleine patiëntengroep is, gaat het om een chronisch progressieve, ernstig invaliderende aandoening met de daaraan gerelateerde gezondheidszorgvragen. Daarom is kennis over de grootte van deze patiëntenpopulatie noodzakelijk. Voor de medicus practicus is het van belang om bij een onbegrepen langzaam progressieve cerebellaire ataxie, die zich na het 20e levensjaar manifesteert, de familieanamnese nauwkeurig uit te vragen en een ADCA in de differentiaaldiagnose te overwegen. Bij twijfel omtrent de diagnose of bij zekerheid over de diagnose ‘ADCA’ kan de patiënt verwezen worden naar één van de universitaire ziekenhuizen met kennis en expertise op het gebied van de erfelijke ataxieën. Omdat er op dit moment nog geen curatieve therapie kan worden aangeboden, is informatie over te verwachten ziektebeloop, begeleiding in het revalidatietraject, genetische counseling en contacten met de patiëntenvereniging voor de patiënt zeker zo belangrijk.
Leden van de werkgroep Spinocerebellaire Ataxieën Nederland (SCAN) zijn: dr.R.J.Sinke, moleculair bioloog, prof.dr. D.Lindhout, kinderarts, P.F.Ippel, klinisch geneticus, prof.dr. J.H.J.Wokke, neuroloog, en mw.dr.N.C.Notermans, neuroloog (allen te Utrecht); dr.D.Dooijes, moleculair bioloog, en mw.dr.J.A.Maat-Kievit, klinisch geneticus (beiden te Rotterdam); mw.C.C.Verschuuren-Bemelmans, klinisch geneticus, dr.H.Scheffer, moleculair bioloog, en E.R.P.Brunt, neuroloog (allen te Groningen); mw.dr.N.V.A.M.Knoers, klinisch geneticus, prof.dr.H.P.H.Kremer, neuroloog, en B.P.C.van de Warrenburg, assistent-geneeskundige neurologie (allen te Nijmegen).
Literatuur
Harding AE. The clinical features and classification ofthe late onset autosomal dominant cerebellar ataxias. A study of 11 families,including descendants of the ‘the Drew family of Walworth’. Brain1982;105(Pt 1):1-28.
Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski jr TJ, Servadio A,Beaudet AL, et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat inspinocerebellar ataxia type 1. Nat Genet 1993;4:221-6.
Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M,Katayama S, et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph diseaseat chromosome 14q32.1. Nat Genet 1994;8:221-8.
Ranum LP, Schut LJ, Lundgren JK, Orr HT, Livingston DM.Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents ofPresident Lincoln maps to chromosome 11. Nat Genet 1994;8:280-4.
David G, Giunti P, Abbas N, Coullin P, Stevanin G, HortaW, et al. The gene for autosomal dominant cerebellar ataxia type II islocated in a 5-cM region in 3p12-p13: genetic and physical mapping of theSCA7 locus. Am J Hum Genet 1996;59:1328-36.
Flanigan K, Gardner K, Alderson K, Galster B, Otterud B,Leppert MF, et al. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia with sensoryaxonal neuropathy (SCA4): clinical description and genetic localization tochromosome 16q22.1. Am J Hum Genet 1996;59:392-9.
Matsuura T, Achari M, Khajavi M, Bachinski LL, Zoghbi HY,Ashizawa T. Mapping of the gene for a novel spinocerebellar ataxia with purecerebellar signs and epilepsy. Ann Neurol 1999;45:407-11.
Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton DW,Amos C, et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated withsmall polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calciumchannel. Nat Genet 1997;15:62-9.
Worth PF, Giunti P, Gardner-Thorpe C, Dixon PH, Davis MB,Wood NW. Autosomal dominant cerebellar ataxia type III: linkage in a largeBritish family to a 7.6-cM region on chromosome 15q14-21.3. Am J Hum Genet1999;65:420-6.
Herman-Bert A, Stevanin G, Netter JC, Rascol O, BrassatD, Calvas P, et al. Mapping of spinocerebellar ataxia 13 to chromosome19q13.3-q13.4 in a family with autosomal dominant cerebellar ataxia andmental retardation. Am J Hum Genet 2000;67:229-35.
Yamashita I, Sasaki H, Yabe I, Fukazawa T, Nogoshi S,Komeichi K, et al. A novel locus for dominant cerebellar ataxia (SCA14) mapsto a 10.2-cM interval flanked by D19S206 and D19S605 on chromosome19q13.4-qter. Ann Neurol 2000;48:156-63.
Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, Ikeuchi T, Maruyama M,Saito M, et al. A neurological disease caused by an expanded CAGtrinucleotide repeat in the TATA-binding protein gene: a new polyglutaminedisease? Hum Mol Genet 1999;8:2047-53.
Nakamura A. SCA15, a novel autosomal dominant cerebellarataxia caused by the expanded polyglutamine in TATA-binding proteinidentified with 1C2 antibody immunoscreening abstract 2185. Am JHum Genet 2000;67:389.
Kremer HPH, Knoers NVAM. Neurodegeneratieve aandoeningenen de rol van trinucleotide-repeat-expansie. I. De ziekten.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2325-9.
Toru S, Murakoshi T, Ishikawa K, Saegusa H, Fujigasaki H,Uchihara T, et al. Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters P-typecalcium channel function. J Biol Chem 2000;275:10893-8.
Holmes SE, O'Hearn EE, McInnis MG, Gorelick-FeldmanDA, Kleiderlein JJ, Callahan C, et al. Expansion of a novel CAG trinucleotiderepeat in the 5' region of PPP2R2B is associated with SCA12letter. Nat Genet 1999;23:391-2.
Stevanin G, Dürr A, Brice A. Clinical and molecularadvances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotypeand physiopathology. Eur J Hum Genet 2000;8:4-18.
David G, Dürr A, Stevanin G, Cancel G, Abbas N,Benomar A, et al. Molecular and clinical correlations in autosomal dominantcerebellar ataxia with progressive macular dystrophy (SCA7). Hum Mol Genet1998;7:165-70.
Klockgether T, Kramer B, Ludtke R, Schöls L, LacconeF. Repeat length and disease progression in spinocerebellar ataxia type 3letter. Lancet 1996;348:830.
Klockgether T, Ludtke R, Kramer B, Abele M, Burk K,Schöls L, et al. The natural history of degenerative ataxia: aretrospective study in 466 patients. Brain 1998;121(Pt 4):589-600.
Cancel G, Dürr A, Didierjean O, Imbert G, Burk K,Lezin A, et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia2: a study of 32 families. Hum Mol Genet 1997;6:709-15.
Giunti P, Stevanin G, Worth PF, David G, Brice A, WoodNW. Molecular and clinical study of 18 families with ADCA type II: evidencefor genetic heterogeneity and de novo mutation. Am J Hum Genet1999;64:1594-603.
Goldfarb LG, Vasconcelos O, Platonov FA, Lunkes A, KipnisV, Kononova S, et al. Unstable triplet repeat and phenotypic variability ofspinocerebellar ataxia type 1. Ann Neurol 1996;39:500-6.
Polo JM, Calleja J, Combarros O, Berciano J. Hereditaryataxias and paraplegias in Cantabria, Spain. Brain 1991;114(Pt2):855-66.
Leone M, Bottacchi E, D’Alessandro G, Kustermann S.Hereditary ataxias and paraplegias in Valle d'Aosta, Italy: a study ofprevalence and disability. Acta Neurol Scand 1995;91:183-7.
Koeppen AH, Hans MB, Shepherd DI, Best PV. Adult-onsethereditary ataxia in Scotland. Arch Neurol 1977;34:611-8.
Brignolio F, Leone M, Tribolo A, Rosso MG, Meineri P,Schiffer D. Prevalence of hereditary ataxias and paraplegias in the provinceof Torino, Italy. Ital J Neurol Sci 1986;7:431-5.
Skre H, Haugstad TS, Berg K. The hereditary ataxias. ProgMed Genet 1985;6:123-240.
Silveira I, Lopes-Cendes I, Kish S, Maciel P, Gaspar C,Coutinho P, et al. Frequency of spinocerebellar ataxia type 1,dentatorubropallidoluysian atrophy, and Machado-Joseph disease mutations in alarge group of spinocerebellar ataxia patients. Neurology 1996;46:214-8.
Schöls L, Gispert S, Vorgerd M, MenezesVieira-Saecker AM, Blanke P, Auburger G, et al. Spinocerebellar ataxia type2. Genotype and phenotype in German kindreds. Arch Neurol1997;54:1073-80.
Matsumura R, Futamura N, Fujimoto Y, Yanagimoto S,Horikawa H, Suzumura A, et al. Spinocerebellar ataxia type 6. Molecular andclinical features of 35 Japanese patients including one homozygous for theCAG repeat expansion. Neurology 1997;49:1238-43.
Auburger G, Diaz GO, Capote RF, Sanchez SG, Perez MP, DelCueto ME, et al. Autosomal dominant ataxia: genetic evidence for locusheterogeneity from a Cuban founder-effect population. Am J Hum Genet1990;46:1163-77.
Watanabe H, Tanaka F, Matsumoto M, Doyu M, Ando T,Mitsuma T, et al. Frequency analysis of autosomal dominant cerebellar ataxiasin Japanese patients and clinical characterization of spinocerebellar ataxiatype 6. Clin Genet 1998;53:13-9.
Verschuuren-Bemelmans C, Brunt E, Burton M, Mensink R,Meulen M van der, Stolte Dijkstra I, et al. Moleculaire bevindingen in 2grote Noordnederlandse families met autosomaal dominante cerebellaire ataxie.Correlatie van ‘repeat’-lengte en klinisch beeld bijspinocerebellaire ataxie 3. NedTijdschr Geneeskd 1995;139:2333.
Dürr A, Cossee M, Agid Y, Campuzano V, Mignard C,Penet C, et al. Clinical and genetic abnormalities in patients withFriedreich's ataxia. N Engl J Med 1996;335:1169-75.
Vincent JB, Neves-Pereira ML, Paterson AD, Yamamoto E,Parikh SV, Macciardi F, et al. An unstable trinucleotide-repeat region onchromosome 13 implicated in spinocerebellar ataxia: a common expansion locus.Am J Hum Genet 2000;66:819-29.
Dürr A, Stevanin G, Cancel G, Duyckaerts C, Abbas N,Didierjean O, et al. Spinocerebellar ataxia 3 and Machado-Joseph disease:clinical, molecular, and neuropathological features. Ann Neurol 1996;39:490-9.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
Reacties