Astma is een veel voorkomend en potentieel ernstig medisch probleem, voorkomend bij circa 7 van de vrouwen in de fertiele levensfase.1 Voor een goed begrip van de manifestaties van pulmonale ziekten in de zwangerschap zullen wij eerst de anatomische en fysiologische consequenties van een normale zwangerschap bespreken; daarna volgt een bespreking van de behandeling van astma in de zwangerschap.
fysiologie van longen en luchtwegen in de normale zwangerschap
Mechanische aspecten en longfunctieveranderingen.
De groter wordende uterus veroorzaakt een opwaartse verplaatsing, tot 4 cm, van het diafragma, waarbij de apex van het hart naar boven en lateraal verplaatst wordt, zoals op de thoraxfoto te zien valt. De functie van het diafragma blijft ongestoord.2 De functionele residuale capaciteit (het volume dat in de longen achterblijft na een normale uitademing) daalt hierbij 10-25 na de 5e maand van de zwangerschap.3 Het expiratoire reservevolume (het maximale volume dat uitgeademd kan worden op eindexpiratoir niveau) daalt 8-40. De vitale capaciteit (het maximale volume dat ingeademd kan worden na maximale expiratie), het geforceerde expiratoire 1-secondevolume (FEV1; het maximale volume dat binnen 1 s uitgeademd kan worden) en de diffusiecapaciteit voor koolmonoxide veranderen niet.
Hormonale aspecten en fysiologische veranderingen.
Tijdens de zwangerschap ontstaan, onder andere ten gevolge van een verhoogde serumconcentratie oestrogenen, hyperemie, oedeem en hypersecretie in de mucosa van de bovenste luchtwegen.3 Dit kan leiden tot neusverstopping, niesbuien, bloedneuzen en stemverandering, en kan chronische verkoudheid nabootsen. Door stijging van de progesteronspiegel en door toegenomen chemosensitiviteit voor CO2 en O2 neemt het ademminuutvolume toe met 20-50 (fysiologische hyperventilatie).23 Dit weerspiegelt zich in een toegenomen teugvolume, zonder stijging van de ademfrequentie. Het verhoogde ademminuutvolume gaat gepaard met een verlaagde arteriële PCO2. Maternale bloedgassen tonen een pH van 7,4-7,47 en een PCO2 van 3,3-4,3 kPa.
Gevolgen van daling maternale PaO2 voor foetus.
De foetale bloedvoorziening verloopt via de V. umbilicalis sinistra, waar een PO2 van 3,5-4,3 kPa aanwezig is met een zuurstofsaturatie van 80-90. Het zuurstoftransport via de placenta wordt bevorderd door de hogere zuurstofaffiniteit van foetaal hemoglobine en de hogere hemoglobineconcentratie. Terwijl een daling van de maternale PO2 van 12,1 naar 8,6 kPa slechts weinig verandering geeft van de maternale zuurstofconcentratie (ml O2 per 100 ml bloed), veroorzaakt eenzelfde daling van de PO2 in de V. umbilicalis sinistra een belangrijke vermindering van de foetale zuurstofconcentratie, wat ook te zien is aan de vorm van de foetale oxyhemoglobinedissociatiecurve.3 De foetus is derhalve erg gevoelig voor veranderingen in de maternale PO2.
pulmonale klachten en verschijnselen in de normale zwangerschap
Kortademigheid is een normaal verschijnsel, dat optreedt bij 60-70 van de zwangeren en is het gevolg van de subjectieve gewaarwording van de fysiologische hyperventilatie. De proprioceptie van toegenomen spieractiviteit van de borstwandspieren in reactie op de door progesteron geïnduceerde ademhalingsstimulatie maakt het aannemelijk dat de zwangere zich bewust kan worden van deze overmatige ademhaling. Deze ‘fysiologische dyspnoe’ hindert meestal niet de algemene dagelijkse activiteiten.
Vermoeidheid en verminderde inspanningstolerantie zijn eveneens gebruikelijke klachten en worden onder andere veroorzaakt door gewichtstoename en de fysiologische anemie (ten gevolge van hemodilutie) van de zwangerschap.4
Klachten van orthopnoe en paroxismale nachtelijke dyspnoe komen sporadisch voor aan het einde van de zwangerschap en houden verband met de mechanische effecten van de zwangere uterus op het diafragma. Bij auscultatie van de longen bij een zwangere zijn nogal eens crepitaties hoorbaar ten gevolge van compressie van de basale longvelden.4 Een thoraxfoto laat een diafragmahoogstand zien, met hierbij een horizontale positie van het hart, waardoor de hart-thoraxratio vergroot lijkt. Door relaxatie van het skelet kan de voor-achterwaartse diameter van de borstkas toenemen. Soms is er een toegenomen vasculaire tekening ten gevolge van het toegenomen bloedvolume in de zwangerschap.5 Post partum worden overigens nogal eens bilateraal pleurale effusies waargenomen.6
astma en zwangerschap
Ter illustratie worden kort 2 casussen besproken.
Een 30-jarige vrouw was sinds 5 jaar bekend wegens asthma bronchiale en allergie voor huisstofmijt en katten. Bij chronisch gebruik van een inhalatiecorticosteroïd, alsmede een langwerkend ?-sympathicomimeticum (?-mimeticum) was zij klachtenvrij. Bij herhaalde pogingen tot medicatievermindering namen de klachten in onacceptabele mate toe. April 1995 meldde zij zich op de polikliniek met het nieuws dat zij zwanger was. Terugkijkend op haar vorige zwangerschap vertelde patiënte dat zij veel gesukkeld had met haar astma. Zij had toen zelf het gebruik van het langwerkende ?-mimeticum reeds beëindigd, maar het astma was fors verergerd. Longfunctieonderzoek toonde een toegenomen bronchusobstructie. Pas na ophogen van de dosering inhalatiecorticosteroïden tot 3 maal de tevoren effectieve dosis ging het beter met zowel de klachten als de longfunctie. De bevalling vond klinisch plaats en verliep zonder problemen, hoewel 1 maal tijdens de persweeën een inhalatie-?-mimeticum nodig was. Kort na de bevalling knapte patiënte uitstekend op en binnen enkele weken kon de inhalatiemedicatie worden verminderd.
Een 36-jarige vrouw was sedert haar vroege jeugd bekend wegens een fors astma. Al jarenlang gebruikte zij chronisch inhalatiemedicatie, bestaande uit ipratropium, een langwerkend ?-mimeticum en 1 mg inhalatiecorticosteroïd; daarnaast kreeg zij zeker 4 maal per jaar een stootkuur prednison. De FEV1 schommelde tussen 68 en 82 van de voorspelde waarde. Eind 1995 meldde zij dat zij zwanger was. Zij voelde zich fantastisch en haar astma was ‘beter dan ooit’. In overleg met haar huisarts was zij gestopt met het inhalatiecorticosteroïd en het langwerkende ?-mimeticum. De gemeten FEV1 op dat moment bedroeg 106 van de voorspelde waarde. De gehele zwangerschap ging het prima met patiënte, haar astma bleef rustig en slechts sporadisch nam zij een kortwerkend ?-mimeticum. Uiteindelijk beviel zij van een gezonde dochter na een sectio caesarea, geïndiceerd wegens een placenta praevia en uitgevoerd onder epidurale anesthesie; perinataal waren er voor patiënte geen astmaproblemen. Enkele weken na de bevalling namen haar astmatische klachten fors toe, zodat geleidelijk haar medicatie uitgebreid moest worden tot dezelfde onderhoudsmedicatie was verkregen als voorheen. Inmiddels is deze situatie een jaar post partum nog steeds zo en patiënte spreekt de wens uit weer snel zwanger te geraken.
Het beloop van astma kan, zoals geschetst in de beschreven casussen, in de zwangerschap veranderen. Verzamelde data in de literatuur laten zien dat in 36 van de gevallen verbetering optreedt en in 23 van de gevallen verslechtering van de astmatische klachten.7 Het variabele effect van zwangerschap op astma blijkt meer te zijn dan op grond van de fluctuatie in het natuurlijk beloop van de ziekte verwacht kan worden, omdat binnen enkele weken tot maanden post partum de ernst van het astma terugkeert naar het niveau van vóór de zwangerschap.8 Het is interessant dat de door zwangerschap geïnduceerde verandering in het beloop van astma bij een individuele vrouw meestal voorspelbaar en consistent aanwezig is bij volgende zwangerschappen.8 Zwangere astmapatiënten stoppen soms hun onderhoudstherapie op eigen initiatief of op advies van hun arts of verloskundige.9 Een niet goed gecontroleerd astma in de zwangerschap dient echter vermeden te worden.
Uit onderzoeken is gebleken dat astma ongunstige effecten kan hebben op de zwangerschap.1011 De frequentie van prematuriteit, laag geboortegewicht en perinatale sterfte waren verhoogd bij moeders met astma. Tijdens een astma-aanval wordt de foetus blootgesteld aan maternale hypoxemie, waar, zoals besproken, de foetus in grotere mate gevoelig voor is. Verder zal door toegenomen maternale respiratoire alkalose, onafhankelijk van de maternale PO2, de placentaire bloedstroom afnemen, waardoor meer foetale hypoxie ontstaat.12 De gevolgen van maternale alkalose op de uteroplacentaire bloedstroom zijn uitgebreid onderzocht in dierexperimenteel onderzoek.13 De effecten van hypoxie op de foetus zullen vooral blijken uit een achterblijven in groei.14 Bij een goed gecontroleerd astma in de zwangerschap zijn deze complicaties te voorkomen.
Uit meerdere onderzoeken blijkt dat bij een hechte samenwerking tussen obstetricus, huisarts, longarts en patiënt de ongunstige invloed van astma op de zwangerschap veel minder is.9 15 Bij een goede astmacontrole was er geen sprake van verhoogde frequentie van laag geboortegewicht, prematuriteit, perinatale sterfte, lage Apgar-score, neonatale respiratoire problemen of congenitale misvormingen.15 Astmatische klachten tijdens de bevalling treden gelukkig slechts zelden op. De bevalling zelf lokt geen bronchoconstrictie uit. De angst dat een geïnhaleerd ?-mimeticum de bevalling remt, is niet juist; de stress van een astma-aanval zal eerder de progressie van de bevalling beïnvloeden. De toediening van een ?-mimeticum per inhalatie is meestal effectief voor het couperen van het astma, waarna de bevalling normaal kan voortgaan.18 15 Indien een sectio dient plaats te vinden, kan ook bij astmapatiënten zowel voor algehele als voor spinale of epidurale anesthesie gekozen worden. Bij astmapatiënten met een ernstig verlaagde FEV1 kan zwangerschap beter ontraden worden.
therapie van astma in de zwangerschap
Algemeen.
De algemene principes van astmatherapie gelden vanzelfsprekend ook in de zwangerschap.16 Uit veiligheidsoverwegingen wordt het starten van immunotherapie en het verrichten van huidallergietests in de zwangerschap afgeraden.14 Er is geen bezwaar tegen het geven van influenzavaccinatie in de zwangerschap.
Farmacotherapie.
In principe moeten alle geneesmiddelen als teratogeen beschouwd worden, tenzij het tegendeel is bewezen.17 Het onderzoek naar de schadelijke werking van geneesmiddelen in de zwangerschap is gecompliceerd. Dierproeven, voornamelijk uitgevoerd op knaagdieren, geven enig inzicht, maar alleen op grond daarvan vallen risico's niet te bepalen, omdat de resultaten niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar de mens. Bovendien heeft het onderzoek bij thalidomide aangetoond dat er tussen de diersoorten zeer belangrijke verschillen kunnen zijn.18 De passage van farmaca door de placenta is afhankelijk van vele factoren, zoals lipofiliteit, ionisatie, molecuulgewicht en plasma-eiwitbinding.18 Door veranderde klaring en verdelingsvolume kunnen bloedspiegels van medicijnen veranderen, zoals in geval van theofylline. Dosisaanpassing dient dan onder begeleiding van specialist en apotheker plaats te vinden.17 In een aantal landen (onder andere Zweden, Australië en de VS) wordt gebruikgemaakt van een classificatiesysteem om geneesmiddelen te coderen op grond van zwangerschapsrisico's. In Nederland is een classificatie in voorbereiding.19 De veiligheid van het medicijngebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt in de tabel samengevat en hieronder besproken.
het gebruik van specifieke geneesmiddelen tegen astma in de zwangerschap
Kortwerkende ?-mimetica per inhalatie, zoals terbutaline en salbutamol, kunnen relatief veilig gebruikt worden in de zwangerschap. In prospectief gecontroleerd onderzoek werd geen nadelig effect vastgesteld op de zwangerschap en (of) het kind van het gebruik van geïnhaleerde ?-mimetica door zwangeren met astma.20 Orale toediening van ?-mimetica wordt niet aangeraden, hoewel weeënremming zonder voorafgaande parenterale therapie niet optreedt.21 Het langwerkend ?-mimeticum salmeterol geeft in dierexperimenten een verhoogde incidentie van aangeboren afwijkingen (palatoschisis) en gebruik in de zwangerschap is gecontraïndiceerd.22 Het gebruik van formoterol wordt in de zwangerschap afgeraden;21 cromoglicinezuur kan veilig gebruikt worden.23 Over nedocromil bestaan onvoldoende gegevens. Van ipratropium zijn geen nadelige effecten op de zwangerschap of de foetus waargenomen.12 21
Hoewel het gebruik van theofylline in de zwangerschap als relatief veilig beschouwd wordt, zijn onlangs 3 kinderen beschreven met congenitale hartafwijkingen in verband met theofyllinegebruik in de zwangerschap.1824 Het gebruik in het eerste trimester van de zwangerschap kan dus beter ontraden worden. Theofylline, toegediend aan het einde van de zwangerschap, kan reversibele verschijnselen van intoxicatie geven bij de pasgeborene en een weeënremmend effect hebben.12 2125 Door afgenomen eiwitbinding is er een toegenomen vrije theofyllineconcentratie, zodat met een relatief lagere therapeutische serumspiegel (8-12 ?g/ml) volstaan kan worden.1217 Veranderingen in klaring en verdelingsvolume maken frequente spiegelbepalingen noodzakelijk. De theofyllinespiegel van het kind komt ongeveer overeen met die van de moeder.25 Vanwege de besproken problemen is theofylline geen middel van eerste keus bij de behandeling van zwangeren. Indien het gebruik ervan toch noodzakelijk is, is een goede samenwerking tussen longarts en apotheker aangewezen.
Beclometason per inhalatie heeft geen nadelige effecten op de zwangerschap en (of) het ongeboren kind en kan daarom veilig gebruikt worden.26 Van budesonide en fluticason zijn minder gegevens bekend, maar beide medicamenten worden in de praktijk veel gebruikt en lijken ook in de zwangerschap relatief veilig. Astmapatiënten die adequate anti-inflammatoire therapie gebruiken, lopen duidelijk minder risico op acute astmaproblemen in de zwangerschap.8 Langdurig gebruik van systemische corticosteroïden in de zwangerschap zou nadelige effecten kunnen hebben op het geboortegewicht.12 Indien echter voor de invloed van andere verstorende variabelen (zoals roken) gecorrigeerd wordt, kan geen verband meer worden vastgesteld tussen corticosteroïdgebruik en verlaagd geboortegewicht bij zwangeren met astma.27 Ook de teratogene effecten in dieronderzoeken zijn niet waargenomen bij corticosteroïdtherapie bij de mens.28 Systemische corticosteroïden toegediend aan het eind van de zwangerschap kunnen reversibele bijniersuppressie geven bij de neonaat, zodat een klinische partus in dat geval zeker geïndiceerd is. Op grond van de placentapassage wordt in de zwangerschap de voorkeur gegeven aan prednison of prednisolon als corticosteroïdpreparaten.29-31 Het gebruik van systemische corticosteroïden dient kortdurend te zijn (stootkuur). De corticosteroïden worden bij voorkeur gegeven als één gift in de vroege ochtend (als de endogene cortisolproductie het hoogst is) om de kans op bijniersuppressie zo gering mogelijk te houden. Een acute astma-aanval heeft, zoals besproken, belangrijke nadelige effecten op de oxygenatie van het kind. De nadelen van een slecht gereguleerd astma zijn derhalve groter dan de bijwerkingen van eventuele therapie met systemische corticosteroïden, zodat een zwangere astmapatiënt een noodzakelijke therapie met corticosteroïden zeker niet onthouden moet worden.
verloskundige aspecten van zwangeren met astma
Bij de behandeling van hypertensie in de zwangerschap zijn ?-receptorblokkerende stoffen (?-blokkers) bij patiënten met astma gecontraïndiceerd. Het middel van keuze is dan methyldopa, onder gynaecologische controle. Intraveneus, transcervicaal of intra-amniotisch toegediend prostaglandine kan bronchusobstructie induceren en gebruik hiervan bij astmapatiënten dient vermeden te worden.32 Toediening van intravaginale dinoprostongel voor rijping van de cervix en het inleiden van de bevalling zou minder risico's geven op bronchospasme, maar het gebruik ervan bij astmapatiënten wordt toch afgeraden.33 Ergometrine en methylergometrine worden gebruikt als uterotonicum bij de behandeling van een uterusbloeding na de bevalling. Door deze medicamenten kan echter eveneens bronchospasme optreden, zodat gebruik bij astmapatiënten zekere risico's oplevert.34 Indien gebruik toch noodzakelijk is, verdient het aanbeveling corticosteroïden bij te geven en luchtwegverwijders gereed te hebben.
het gebruik van geneesmiddelen tegen astma tijdens lactatie
Het mogelijke effect op het kind is afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel in de moedermelk, van de hoeveelheid melk die het kind drinkt en van de mate waarin het middel door het kind wordt geabsorbeerd en geëlimineerd. Inhalatietherapie heeft hier dus duidelijke voordelen. Terbutaline, salbutamol en fenoterol als inhalatie kunnen veilig gebruikt worden.35 Waarschijnlijk gaan deze kortwerkende ?-mimetica over in de moedermelk, maar in normale therapeutische doseringen treden geen effecten op de zuigeling op. Ook cromoglicinezuur en inhalatiecorticosteroïden zijn zonder problemen te gebruiken. Tegen een kortdurende stootkuur van orale corticosteroïden is geen bezwaar tijdens lactatie.35 Eventueel kan de moeder tijdelijk flesvoeding geven en intussen de moedermelk afkolven en weggooien, om de melkproductie op gang te houden. Theofylline gaat over in de moedermelk en veroorzaakt prikkelbaarheid en slaapstoornissen bij de zuigeling. Het nut voor de moeder moet hier afgewogen worden tegen het risico voor het kind. Indien theofylline toch noodzakelijk is, verdient het aanbeveling het middel vlak na het voeden in te nemen om piekconcentraties in de melk te vermijden.
besluit
In de normale zwangerschap kunnen pulmonale klachten en verschijnselen optreden die onderscheiden moeten worden van astma. Het beloop van tevoren aanwezig astma kan in de zwangerschap in belangrijke mate veranderen. Zwangerschap is een indicatie voor maximaal effectieve therapie van astma met bronchusverwijders en zo nodig anti-inflammatoire geneesmiddelen om een optimale uitkomst voor moeder en kind te waarborgen. Door deze uitdaging is er geen plaats voor nihilisme. Met de patiënte moet besproken worden dat er medicijnen tegen astma zijn die veilig genoeg zijn, zodat het gebruik ervan op indicatie opweegt tegen de nadelen van een slecht gecontroleerd astma. Regelmatige controles zijn hierbij aangewezen en de patiënte moet bij toename van de klachten gemakkelijk toegang hebben tot haar hulpverleners. Goede samenwerking en communicatie tussen huisarts, longarts en obstetricus is noodzakelijk voor optimale begeleiding van de moeder en haar ongeboren kind.
