Print dit artikel
Home
Gepubliceerd op: 22-04-1986 (in print verschenen in week 16 1986)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 1986;130:721-5
Stand van zaken
Acute nierfunctiestoornissen door niet-steroïde anti-inflammatoire farmaca

S.J.H. van Deventer

en

L.W. Statius van Eps

Auteursinformatie
Slotervaartziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Louwesweg 6, 1066 EC Amsterdam.
S.J.H.van Deventer, assistent-geneeskundige, en dr.L.W.Statius van Eps, internist.
Correspondentieadres: dr.L.W.Statius van Eps.

INLEIDING

Het laatste decennium is er een sterke toename geweest in het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAID's). Behalve acetylsalicylzuur zijn er momenteel ongeveer 50 preparaten beschikbaar, onder te verdelen in 6 klassen (tabel). Een aantal van deze preparaten is zonder recept in de apotheek of bij de drogist onbeperkt verkrijgbaar. Onlangs is de krachtige cyclo-oxygenaseremmer ibuprofen ook vrij in de handel gekomen.

Het is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat NSAID's naast de bekende gastro-intestinale bijwerkingen ook nefrologische bijwerkingen hebben.1-11 Men onderscheidt tegenwoordig enige renale syndromen, zowel acute als chronische, die door het gebruik van NSAID's kunnen ontstaan. Zo kent men de acute nierinsufficiëntie, de chronische nierbeschadiging (met papilnecrose), het reversibele nefrotische syndroom, de interstitiële nefritis, acute glomerulitis en de stoornissen in de water- en elektrolytenhuishouding. De acute en subacute syndromen zullen in dit caput selectum nader besproken worden.

PROSTAGLANDINEN, NSAID'S EN DE NIER

Prostaglandinen zijn mediatoren van de ontstekingsreactie,12 maar hebben daarnaast een functie als ‘lokale hormonen’ in verschillende organen, waaronder de nier een belangrijke plaats inneemt. Processen in de normale fysiologie van de nier, zoals de regulatie van de renale bloeddoorstroming, de glomerulusfiltratie en de renale vaatweerstand, worden door prostaglandinen beïnvloed. Voorts zijn prostaglandinen betrokken bij het transport van elektrolyten door de tubuluscellen, de renale terugresorptie en uitscheiding van water en de produktie van renine. Het is daarom niet verwonderlijk dat er een toenemend aantal meldingen van bijwerkingen van NSAID's op de nier in de literatuur verschijnt. Het belangrijkste werkingsmechanisme van NSAID's is remming van het enzym cyclo-oxygenase,13 dat verantwoordelijk is voor de synthese van prostaglandinen uit arachidonzuur (fig. 1). Het arachidonzuur zelf is afkomstig van fosfolipiden, die zich voornamelijk bevinden in celmembranen. Wanneer het vrije arachidonzuur in contact komt met prostaglandinesynthetase in de microsomen, worden de zeer onstabiele cyclische endoperoxyden gevormd, waaronder de prostaglandinen G2 en H2. Deze worden op hun beurt snel omgezet in verschillende eindprodukten: PGD2, PGE2, PGF2, PGI2 (prostacycline) en TxA2 (tromboxaan). De afbraak van prostaglandinen vindt plaats in het cytosol, waarbij de eerste stap voor wat betreft PGE2, PGF2 en PGI2 wordt gekatalyseerd door het enzym 15-hydroxy-prostaglandine-dehydrogenase. De prostaglandinesynthese in de nier wisselt sterk van plaats tot plaats. Het niermerg heeft een 5 tot 20 maal zo grote produktiecapaciteit als de schors.14 Waarschijnlijk heeft PGI2 de belangrijkste werking in de nierschors,15 en PGE2 in het niermerg. In bepaalde omstandigheden kan de produktie van één van de prostaglandinen sterk toenemen: de hydronefrotische nier produceert bijvoorbeeld een grote hoeveelheid tromboxaan.16

INTERACTIES VAN PROSTAGLANDINEN EN HET RENINE-ANGIOTENSINESYSTEEM

Bij de mens veroorzaakt intraveneuze toediening van PGI2 een stijging van de plasmarenine-activiteit, ook na remming van cyclo-oxygenase door indometacine en blokkade van het ?-adrenerge systeem.17 Behandeling van proefpersonen met indometacine verlaagt, onafhankelijk van de zoutinname, de plasmarenine-activiteit.18 Hoewel prostaglandinen dus enerzijds de renine-afgifte stimuleren, verminderen zij anderzijds de door angiotensine II veroorzaakte vasoconstrictie in de nier.3 Dit effect van prostaglandinen is vooral van belang als het renine-angiotensinesysteem geactiveerd is. Dientengevolge is het vermogen van bepaalde prostaglandinen om de nierdoorstroming te beïnvloeden afhankelijk van de mate van activering van het renine-angiotensinesysteem.6 Indien dit systeem geactiveerd is, bijvoorbeeld door zoutdepletie, dan zal remming van de prostaglandinesynthese door NSAID's leiden tot sterke vasoconstrictie in de nier. Geheel in overeenstemming daarmee bleek uit onderzoekingen van Donker et al. dat na toediening van indometacine aan gezonde proefpersonen de plasmarenine-activiteit daalde, terwijl de nierdoorstroming ongemoeid bleef. Indien de zoutopname echter beperkt werd, werd wel een duidelijk negatief effect van indometacine op de nierdoorstroming en glomerulaire filtratie waargenomen.18

EFFECTEN VAN PROSTAGLANDINEN EN NSAID'S OP DE RENALE WATER- EN ELEKTROLYTENUITSCHEIDING

In het algemeen wordt aangenomen dat de prostaglandinen PGE2 en PGI2 natriuretische hormonen zijn.19 Het is echter zeer moeilijk om met zekerheid vast te stellen of dit een gevolg is van de door de prostaglandinen veroorzaakte hemodynamische veranderingen in de nier, of van een directe werking op de niertubuli. Door in vitro-onderzoek van geïsoleerde tubuli van het konijn is het duidelijk geworden dat PGE2 het chloortransport in het opstijgende dikke deel van de lis van Henle remt,20 hetgeen leidt tot een verhoogde uitscheiding van keukenzout. Door ten minste drie mechanismen beïnvloeden prostaglandinen de uitscheiding van water door de nier.21 Ten eerste vermindert PGE2 de door ADH veroorzaakte resorptie van water in de verzamelbuizen. Ten tweede heeft de eerder beschreven remmende werking van prostaglandinen op de resorptie van chloride door het dikke opstijgende deel van de lis van Henle belangrijke gevolgen voor de klaring van ‘vrij’ water. Deze resorptie is één van de belangrijkste schakels voor het op gang komen van het tegenstroommultiplicatiemechanisme, dat leidt tot stijging van de osmolaliteit in het binnenste niermerg en de papil. Hierdoor is de nier in de normale situatie in staat, onder invloed van ADH, water uit de verzamelbuisjes te resorberen en zodoende een maximaal geconcentreerde urine te vormen. Ten slotte vergroten prostaglandinen de doorbloeding van het niermerg,22 waardoor de ter plaatse hoge osmolaliteit daalt.

RENALE BIJWERKINGEN VAN NSAID'S

NSAID's bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem.

In basale omstandigheden is de nierdoorstroming betrekkelijk onafhankelijk van de produktie van prostaglandinen.23 Een vermindering van het effectief circulerend volume door hartfalen, verbloeding, levercirrose met ascites, of behandeling met diuretica activeert het renine-angiotensinesysteem en het sympathische zenuwstelsel, met als gevolg een verminderde doorbloeding van de nier. In deze situatie voorkomt een verhoogde prostaglandinesynthese al te sterke vasoconstrictie in de nier.6 Indien nu NSAID's worden toegediend, kan dit niet alleen leiden tot een vermindering van de GFR, maar zelfs tot een acute nierinsufficiëntie. Er zijn inmiddels meer dan honderd patiënten beschreven die daardoor een acute nierinsufficiëntie kregen. Telkens wanneer creatininewaarden snel na toediening van NSAID's bekend waren, bleek de – meestal oligurische – nierinsufficiëntie binnen 24 uur te zijn ontstaan.5 Berekening van de fractionele natriumuitscheiding in een vroege fase leverde in een aantal gevallen een lage waarde op, passend bij een ‘prerenale’ oorzaak van de nierinsufficiëntie. Indien het NSAID tijdig gestaakt wordt, is de nierinsufficiëntie meestal snel reversibel. Soms is nierfunctievervangende behandeling echter noodzakelijk.

Retentie van water en zout door NSAID.

Op grond van de beschreven natriuretische werking van de prostaglandinen E1 en I2 is het te verwachten dat remming van de prostaglandinesynthese retentie van water en zout veroorzaakt. Bijna alle NSAID's hebben inderdaad deze bijwerking. Al in 1917 werd het zogenaamde salicyloedeem beschreven.24 Toediening van indometacine aan gezonde proefpersonen leidt steeds tot stijging van het lichaamsgewicht ten gevolge van retentie van water en zout.18 Van groot klinisch belang is het feit dat NSAID's de natriuretische werking van diuretica kunnen verminderen, of teniet doen. Zo vermindert acetylsalicylzuur het natriuretische effect van spironolacton25 en indometacine het natriuretische effect van furosemide bij gezonde proefpersonen en patiënten met hypertensie26 of het nefrotische syndroom.27 Het is naar onze ervaring niet ongebruikelijk dat een patiënt met decompensatio cordis pas reageert op behandeling met diuretica, wanneer gelijktijdig voorgeschreven NSAID's worden gestaakt.

NSAID's bij patiënten met nierziekten.

Toen Borst et al. in de jaren vijftig patiënten met het nefrotische syndroom met aminofenazon (Pyramidon) behandelden, zagen zij een vermindering van de eiwituitscheiding, maar ook een daling van de creatinineklaring (fig. 2).28 De Groningse nefrologische school deed in de jaren zeventig belangrijke ontdekkingen over het verband tussen indometacine, nefrotisch syndroom en nierfunctie. Arisz et al. vonden een daling van de GFR met gemiddeld 35 bij patiënten met het nefrotische syndroom op een zoutarm dieet na toediening van indometacine.2930 Bij andere nierziekten met glomerulaire hyperfiltratie als gemeenschappelijk kenmerk veroorzaakt indometacine eveneens een daling van de aanvankelijk supernormale GFR. Dit is waargenomen bij sikkelcelanemie en beginnende diabetes mellitus.31-33

Bij patiënten met lupus erythematodes disseminatus (LED) bleek de uitscheiding van PGE2 in de urine verhoogd te zijn. Na toediening van acetylsalicylzuur ontstond een vermindering van de nierdoorstroming, die samenhing met een verminderde uitscheiding van PGE2.34 Patiënten met actieve LED hebben meer kans op nierinsufficiëntie ten gevolge van acetylsalicylzuur dan patiënten met LED in een rustige fase.35 Onlangs werd aangetoond dat patiënten met LED een verlaagde intra-renale produktie van prostacycline hebben en een verhoogde produktie van tromboxaan.36 Bij patiënten met andere glomerulaire ziekten was de produktie van prostacycline door de nier eveneens verlaagd, maar de uitscheiding van tromboxaan in de urine was normaal.36 Na toediening van ibuprofen aan patiënten met een geringe nierinsufficiëntie ten gevolge van chronische glomerulaire ziekten van diverse aard daalde de uitscheiding van 6-keto-PGF1? (het stabiele afbraakprodukt van prostacycline) en PGE2, hetgeen gepaard ging met een aanzienlijke afname van de creatinineklaring.37

Sulindac, een NSAID dat het enzym cyclo-oxygenase in de nier vrijwel ongemoeid laat, beïnvloedde daarentegen de prostacyclinesynthese in de nier, noch de creatinineklaring.37 Ook bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie beïnvloedt sulindac, in tegenstelling tot indometacine, de GFR nauwelijks.38

Hyperkaliëmie ten gevolge van NSAID's.

De uitscheiding van kalium door de nier wordt in belangrijke mate beïnvloed door aldosteron. De afgifte van aldosteron wordt gestimuleerd door het renine-angiotensinesysteem. Aangezien NSAID's de plasmarenine-activiteit doen dalen, kan hierdoor hyperkaliëmie ontstaan.18 Deze complicatie wordt in een toenemend aantal casuïstische mededelingen gemeld, vooral indien tevens een verminderde nierfunctie bestond.39 Onlangs bleek uit een prospectief onderzoek dat hyperkaliëmie ten gevolge van NSAID's niet zeldzaam is: bij 23 van de 50 patiënten steeg de kaliumconcentratie in het serum boven de 5 mmoll na toediening van indometacine.40

Interstitiële nefritis en het nefrotische syndroom van NSAID's.

Na toediening van NSAID's (vooral fenoprofen, indometacine en tolmetine) kan een acute nierinsufficiëntie ontstaan, die niet berust op hemodynamische veranderingen.4142 In veel gevallen, maar niet altijd, gaat de nierinsufficiëntie gepaard met een – soms ernstige – proteïnurie. Meestal treedt deze complicatie op nadat het oorzakelijke NSAID al enige maanden is toegediend. Lichtmicroscopisch onderzoek van een nierbiopt toont normale glomeruli en focaal verspreide interstitiële infiltraten. De meest consistente bevinding bij elektronenmicroscopie is fusie van de voetjes van de epitheliale cellen (minimal lesion). Het routinematige immunofluorescentie-onderzoek laat geen of niet-specifieke veranderingen zien.43 Door immunofluorescentie-onderzoek met specifiek tegen lymfocytensubpopulaties gerichte antistoffen werd aangetoond dat de interstitiële infiltraten voor een groot deel uit T-lymfocyten bestaan.43 Deze werden vervolgens als cytotoxische suppressorlymfocyten herkend.44

In tegenstelling tot de interstitiële nefritis die door andere geneesmiddelen kan worden veroorzaakt, kenmerkt de interstitiële nefritis door NSAID's zich meestal niet door eosinofilie, eosinofilurie of exantheem.41 De pathogenese van het nefrotisch syndroom door NSAID's is nog niet opgehelderd. Misschien is de proteïnurie een gevolg van door T-lymfocyten geproduceerde lymfokinen, die fusie van de voetjes van de epitheliale cellen veroorzaken.

Meestal is de nierinsufficiëntie reversibel na staken van het oorzakelijke NSAID. In sommige casuïstische mededelingen werd een gunstig effect beschreven van corticosteroïden. Hoewel er geen prospectief onderzoek is verricht naar het nut van corticosteroïden bij interstitiële nefritis door NSAID's verdient het aanbeveling deze behandeling in te stellen indien de nierfunctie zich na staken van het NSAID niet spoedig herstelt, of indien het herstel binnen 2-8 weken niet volledig is.

Fenylbutazonanurie.

Fenylbutazon kan een acute nierinsufficiëntie met oligurie of anurie veroorzaken, waarbij remming van de prostaglandinesynthese geen rol speelt. Het syndroom kan op twee manieren ontstaan. Fenylbutazon kan een sterke hyperuricosurie veroorzaken, met vorming van uraatgruis en bilaterale obstructie van de ureteren als gevolg, of door directe toxische beschadiging van de tubulus.1

CONCLUSIE

NSAID's hebben tal van renale bijwerkingen. Bij patiënten met decompensatio cordis, levercirrose en chronische nierziekten heeft toediening van een NSAID altijd een vermindering van de GFR tot gevolg. In sommige gevallen kan dan een acute nierinsufficiëntie ontstaan. Daarnaast kunnen NSAID's een nierinsufficiëntie veroorzaken, die vaak gepaard gaat met proteïnurie en die gekenmerkt is door de unieke combinatie van interstitiële nefritis en minimal lesion. Voorts verminderen NSAID's de werking van diuretica en veroorzaken ze niet zelden hyperkaliëmie. NSAID's dienen daarom met grote terughoudendheid te worden voorgeschreven aan patiënten in de hier genoemde risicogroepen.

Wij zijn dank verschuldigd aan prof.dr.A.J.M.Donker en J.Geerling voor hun waardevolle suggesties bij het tot stand komen van dit artikel. Eveneens aan S.P.ten Holt, die zo vriendelijk is geweest om figuur 1 uit het archief van prof.J.G.G.Borst op te zoeken en voor publikatie aan ons af te staan.


Aanvaard op 25 November 1985

Literatuur
  1. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated withnonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1984; 310:563-72.

  2. Carmichael J, Shankel SW. Effects of nonsteroidalanti-inflammatory drugs on prostaglandins and renal function. Am J Med 1985;78: 992-1000.

  3. Dunn MJ, Zambraski EJ. Renal effects of drugs that inhibitprostaglandin synthesis. Kidney Int 1980; 18: 609-22.

  4. Dunn MJ, Hood VL. Prostaglandins and the kidney. Am JPhysiol 1977; 233: F 169-84.

  5. Garella S, Matrese RA. Renal effects of prostaglandins andclinical adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory agents. Medicine1984; 63: 165-81.

  6. Levenson DJ, Simmons CE, Brenner BM. Arachidon acidmetabolism. Prostaglandin and the kidney. Am J Med 1982; 72:354-74.

  7. Stillman MT, Napier J, Blackshear JL. Adverse effects ofnonsteroidal anti-inflammatory drugs on the kidney. Med Clin North Am 1984;68: 371-84.

  8. Henrich WL. Nephrotoxicity of nonsteroidalanti-inflammatory agents. Am J Kidney Dis 1983; 2: 478-83.

  9. Blackshear JL, Davidman M, Stillman MT. Identification ofrisks for renal insufficiency from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. ArchInt Med 1983; 143: 1130-4.

  10. Lifschitz MD. Renal effects of nonsteroidalanti-inflammatory agents. J Lab Clin Med 1983; 102: 313-23.

  11. Dunn MJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and renalfunction. Ann Rev Med 1984; 35: 411-28.

  12. Koch-Weser J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. NEngl J Med 1980; 303: 1179-85.

  13. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as amechanism of action of aspirin like drugs. Nature 1971; 231: 232-5.

  14. Hassid A, Dunn MJ, Biosynthesis and metabolism in thehuman kidney in vitro. In: Dunn MJ, Patrono C, Cinotti GA, eds. Prostaglandinand the kidney. New York: Plenum, 1983.

  15. Sraer J, Ardaillon N, Sraer JD, Ardaillon R. In vitroprostaglandin synthesis by human glomeruli and papillae. Prostaglandins 1982;23: 855-64.

  16. Morrison AR, Benabe JE. Prostaglandins and vascular tonein experimental obstructive nephropathy. Kidney Int 1981; 19:786-90.

  17. Patrono C, Pugliese F, Ciabattoni G, et al. Evidence fora direct stimulatory effect of prostacyclin on renin release in man. J ClinInvest 1982; 69: 231-9.

  18. Donker AJM, Arisz L, Brentjes JRH, Hem GK van der,Hollemans HJG. The effect of indomethacin on kidney function and plasma reninactivity in man. Nephron 1976; 17: 288-96.

  19. Dunn MJ, Renal prostaglandins. In: Dunn MJ, ed. Renalendocrinology. Baltimore: Williams and Wilkins, 1983.

  20. Stokes JB. Effect of prostaglandin E2 onchloride transport across the rabbit thick ascending limb of Henle: selectiveinhibition of the medullary portion. J Clin Invest 1979; 64:495-502.

  21. Stokes JB. Tubular actions of arachidonic acidmetabolites. Effects on NaCl and water transport. In: Dunn MJ, Patrono C,Cinotti CP, eds. Prostaglandins and the kidney. New York: Plenum,1983.

  22. Solez K, Fox JA, Miller M, Heptinstall RH. Effects ofindomethacin on renal inner medullary plasma flow. Prostaglandins 1974; 7:91-8.

  23. Lifschitz MD. Prostaglandins and renal blood flow: Invivo studies. Kidney Int 1981; 19: 781-5.

  24. Hanzlik PJ, Scott RW, Reycraft JC. The salicylates. VIII.Salicyl edema. Arch Int Med 1917; 20: 329-40.

  25. Tweedale MG, Ogilvie RI. Antagonism ofspironolactone-induced natriuresis by aspirin in man. N Engl J Med 1973; 289:198-200.

  26. Patak RV, Mooherjee BG, Bentzel CJ, Hysert PE, Babej M,Lee BJ. Antagonism of the effects of furosemide by indomethacin in normal andhypertensive man. Prostaglandins 1975; 10: 649-59.

  27. Tiggelen RG, Koene RA, Wijdeveld PG. Inhibition offurosemide induced natriuresis by indomethacin in patients with the nephroticsyndrome. Clin Sci 1977; 52: 149-51.

  28. Leeuwen AM van, Holt SP ten, Vries LA de, Borst JGG.Voor- en nadelen van de behandeling van nierlijders met pyramidon,butozolidine en bijnierschorshormonen. Voordracht voor de AlgemeneZiektekundige Vereeniging 1955. NedTijdschr Geneeskd 1955; 99: 837.

  29. Arisz L, Donker AJM, Brentjes JHR, Hem GK van der. Theeffect of indomethacin on proteinuria and kidney function in the nephroticsyndrome. Acta Med Scand 1976; 199: 121-5.

  30. Donker AJM, Brentjes JRH, Hem GK van der, Arisz L.Treatment of the nephrotic syndrome with indomethacin. Nephron 1978; 22:374-81.

  31. Jong PE de, Jong-van den Berg LTW de, Sewrajsingh GS,Schouten H, Donker AJM, Statius van Eps LW. The influence of indomethacin onrenal hemodynamics in sickle cell anemia. Clin Sci 1980; 59: 245.

  32. Kasiske BL, O'Donnell MP, Keane WF. Glucose-inducedincreases in renal hemodynamic function. Possible modulation by renalprostaglandins. Diabetes 1985; 34: 360-4.

  33. Esmatjes E, Ernandez MR, Halperin I, et al. Renalhemodynamic abnormalities in patients with short term insulin-dependentdiabetes mellitus: Roleofrenalprostaglandins. J Clin Endocrinol Metab 1985;60: 1231.

  34. Kimberley RP, Gill JR, Bowden RE, Keiser HR, Plotz PH.Elevated urinary prostaglandins and the effect of aspirin on renal functionin lupus erythematosus. Ann Int Med 1978; 89: 336-41.

  35. Kimberley RP, Plotz PH. Aspirin-induced depression ofrenal function. N Engl J Med 1977; 296: 418-24.

  36. Patrono C, Ciabattoni G, Remuzzi G, et al. Functionalsignificance of renal prostacyclin and thromboxane A2 productionin patients with systemic lupus erythematosus. J Clin Invest 1985; 76:1011-8.

  37. Ciabattoni G, Cinotti GA, Pierucci A, et al. Effects ofsulindac and ibuprofen in patients with chronic glomerular disease. Evidencefor the dependence of renal function on prostaglandin. N Engl J Med 1984;310: 279-83.

  38. Berg KJ, Talseth T. Acute renal effects of sulindac andindomethacin in chronic renal failure. Clin Pharmacol Ther 1985; 37:447-52.

  39. Gallen M, Folkert VW, Schlondorff D. Reversible acuterenal insufficiency and hyperkaliemia following indomethacin therapy. JAMA1981; 246: 154-5.

  40. Zimran A, Kramer M, Plaskin M, Hershko C. Incidence ofhyperkaliemia induced by indomethacin in a hospital population. Br Med J1985; 291: 107-8.

  41. Abraham PA, Keane WF, Glomerular and interstitial diseaseinduced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Nephrol 1984; 4:1-6.

  42. Brezin JH, Katz SM, Schwartz AB, Chinitz JL. Reversiblerenal failure and nephrotic syndrome associated with nonsteroidalanti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1979; 301: 1271-3.

  43. Finkelstein A, Fraley DS, Stachura I, Feldman HA, GandyDR, Bourke E. Fenoprofen nephropathy: lipoid nephrosis and interstitialnephritis. Am J Med 1982; 72: 81-7.

  44. Stachura I, Jayakumar S, Bourke E. T and B lymphocytesubsets in fenoprofen nephropathy. Am J Med: 1983; 75:9-16.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.