Refluxziekte komt bij 10-30 van de westerse bevolking regelmatig voor. De prevalentie lijkt de laatste jaren verder toe te nemen.1 Daarnaast heeft meer dan de helft van de populatie jaarlijks last van incidentele refluxepisodes.2 Over de etiologie, diagnostiek en behandeling van deze aandoening zijn vele duizenden publicaties verschenen.
De discussie over de optimale behandeling van refluxziekte wordt bemoeilijkt door een aantal factoren. (a) Refluxziekte kent vele verschijningsvormen, die allemaal een andere aanpak vragen.3 (b) Endoscopie is weinig sensitief voor refluxziekte: slechts 30-40 van de patiënten met refluxklachten heeft bij endoscopie verschijnselen van mucosabeschadiging (oesofagitis).3 (c) Er bestaat geen correlatie tussen de ernst van de klachten en het bestaan of de graad van endoscopische afwijkingen.4 5 (d) De literatuur is traditioneel gericht op het genezen van endoscopische afwijkingen en minder op het verdwijnen van klachten. Veel waarde werd met name gehecht aan de ernstiger vormen van refluxoesofagitis (graad 2-4: erosies tot en met ulcus). Dit betreft slechts 5-10 van de patiënten met refluxziekte. (e) De meeste publicaties betreffen gebruik van maagzuurremmers over een periode van 2 tot 8 weken. Het aantal onderzoeken naar de snelheid van symptoomverlichting in de eerste paar dagen is gering.
Al deze factoren spelen een rol bij de beoordeling van het nut en de toepasbaarheid van ‘zo nodig’-behandeling.
Refluxziekte veroorzaakt hoge kosten voor de gezondheidszorg door het grote aantal patiënten, de effectiviteit van H2-receptorantagonisten en protonpompremmers en de relatief hoge prijs van deze medicatie. In 2001 werd het verbruik in Nederland geschat op € 29.804.000,– voor H2-receptorantagonisten en € 274.896.000,– voor protonpompremmers (bron: ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport; Informatiemanagementsysteem (IMS)). Opvallend genoeg neemt het merendeel van de patiënten uit eigen beweging deze medicatie niet continu, maar op geleide van de klachten.6 7 Het lijkt dus zinvol ons bewust te zijn van de mogelijkheid van ‘zo nodig’-prescriptie om daarmee tot een medisch en economisch verantwoord beleid te komen.
begripsbepaling
Over het begrip ‘zo nodig’ bestaat verwarring. De realiteit is dat er meerdere mogelijkheden bestaan om refluxziekte op geleide van de klachten te behandelen. Wij introduceren hier een praktisch onderscheid van drie manieren waarop ‘zo nodig’-behandeling kan worden toegepast. Deze zijn grafisch in de figuur weergegeven. Type 1: de patiënt neemt een geneesmiddel wanneer hij of zij last heeft. Dit lijkt het meest op het gebruik van vrij verkrijgbare maagmiddelen. Type 2: bij optreden van klachten wordt de medicatie gedurende een arbitraire periode van meestal 2 tot 4 weken continu gebruikt. Deze vorm wordt ook wel ‘intermitterende therapie’ genoemd en vormt de basis voor de NHG-standaard ‘Maagklachten’.8 Type 3: de patiënt gebruikt het middel continu, maar bepaalt zelf het interval tussen de doses op geleide van de symptomen. Voor deze behandeling van oesofagitis is esomeprazol geregistreerd.
effectiviteit
H2-receptorantagonisten en protonpompremmers werken niet onmiddellijk na inname.9 Van de laatste is bekend dat ze pas na enkele dagen hun volledige werking uitoefenen.10 Om deze reden is gesuggereerd dat protonpompremmers zich niet lenen voor ‘zo nodig’-behandeling.11 12 Ze worden gewoonlijk voorgeschreven voor continu gebruik. Sinds de introductie van de nieuwe protonpompremmers is hierin verandering gekomen.13
Dat veel patiënten zuurremmers uit eigen beweging minder innemen dan volgens de beoogde continue prescriptie, blijkt uit het al aangehaalde onderzoek onder 47.000 Amsterdamse patiënten in de eerste lijn.6 In deze groep gebruikten 922 personen langdurig een zuurremmer (meer H2-receptorantagonisten dan protonpompremmers), meestal voor refluxklachten. Gemiddeld werd de zuurremmer 38 weken voorgeschreven. Slechts 32 gebruikte de medicatie het hele jaar, 20 gedurende 40 tot 50 weken, 17 gedurende 30 tot 40 weken, 16 gedurende 20 tot 30 weken en 15 gedurende 12 tot 20 weken. Het artikel geeft geen inzicht in de manier waarop de medicatie werd ingenomen.
In een prospectief onderzoek onder 424 refluxpatiënten zonder afwijkingen bij endoscopie (‘niet-erosieve refluxziekte’) werd het effect vergeleken van ‘zo nodig’-behandeling volgens type 2 met omeprazol 10 mg of 20 mg of placebo: zij hervatten steeds de medicatie met een dosering van 1 dd 1 tot de klachten waren verdwenen.14 Na 6 maanden was bij behandeling met omeprazol 20 mg 83 klachtenvrij, met omeprazol 10 mg 69 en met placebo 56. De verschillen zijn statistisch significant. De groep met omeprazol 20 mg nam gemiddeld 0,43 capsule per dag. Dit toont aan dat veel refluxpatiënten voldoende hebben aan minder dan een dagelijkse dosering en dat placebo voldoende soelaas biedt voor meer dan de helft van de patiënten. Dit onderstreept de diversiteit van refluxziekte.
In een prospectief onderzoek met 677 refluxpatiënten die bij endoscopie niet-erosieve refluxziekte of oesofagitis graad 1-3 hadden, werd het verschil onderzocht tussen ‘zo nodig’-therapie volgens type 2 met omeprazol 10 mg of 20 mg, of ranitidine 150 mg 2 dd.4 De behandeling had bij 318 patiënten (47) binnen een jaar resultaat; 32 had geen recidief, 24 één recidief en 12 twee of meer recidieven. Omeprazol gaf sneller symptoomverlichting. De belangrijkste voorspellende factor voor succesvolle ‘zo nodig’-behandeling was het verdwijnen van de klachten binnen 2 weken. De graad van de oesofagitis correleerde niet met de effectiviteit van de therapie. De kwaliteit van leven was bij alledrie de ‘zo nodig’-regimes statistisch significant verbeterd.15
Recent werden de resultaten van ‘zo nodig’-gebruik volgens type 3 met esomeprazol versus placebo bekend.16 Er werden 342 patiënten met niet-erosieve refluxziekte die klachtenvrij waren na 4 weken esomeprazol of omeprazol, gerandomiseerd tussen esomeprazol 20 mg 1 dd en placebo tot de klachten verdwenen. Na een halfjaar was de uitval door onvoldoende symptoomverlichting in de esomeprazolgroep 14 en in de placebogroep 51 (p < 0,0001). Het gemiddelde aantal tabletten per dag was 0,34 in de esomeprazolgroep en 0,41 in de placebogroep. Het aanvullend gebruik van antacida was in de placebogroep tweemaal zo hoog. Van de esomeprazolpatiënten had 65 geen of weinig klachten en van de placebogebruikers 35. Dit is een duidelijk bewijs dat ‘zo nodig’-gebruik volgens type 3 klinisch werkzaam is, terwijl ook dan bijna de helft van de patiënten genoeg lijkt te hebben aan een placebo.
veiligheid
Men kan postuleren dat minder gebruik van zuurremmers de kans vergroot op Barrett-epitheel en daarmee op het ontstaan van slokdarmcarcinoom. Het merendeel van de patiënten met refluxziekte heeft echter geen of minimale afwijkingen in de slokdarm en ontwikkelt ook later geen secundaire mucosa-afwijkingen.3 Bovendien komt Barrett-epitheel weinig voor en is het risico van slokdarmcarcinoom gering en multicausaal bepaald.17 18 Voor de overgrote meerderheid der patiënten levert ‘zo nodig’-behandeling daarom geen gevaar op. Als bijkomend voordeel neemt de kans op gastro-intestinale infecties af door vermindering van de zuurremming.19
kosten
Het lijkt logisch te veronderstellen dat ‘zo nodig’-behandeling voordeliger is dan continu gebruik. Het bewijs daarvoor is echter niet eenvoudig. In een Amerikaans onderzoek werden verschillende regimes met elkaar vergeleken en op basis van kosten uitgedrukt als voor kwaliteit gecorrigeerde extra levensjaren (QALY's).20 Uit deze berekeningen kwam initiële behandeling met protonpompremmers gedurende enkele weken die werd gevolgd door ‘zo nodig’-therapie, als meest kosteneffectief naar voren. Vergelijkbare resultaten zijn in Europees verband gevonden voor omeprazol.21 Deze tendens wordt bevestigd in een recent groot overzichtsartikel.9 Al met al lijkt ‘zo nodig’-prescriptie een kosteneffectieve behandeling voor een aanzienlijk deel van de refluxpatiënten.
geschikte zuurremmende middelen
Uit de aangehaalde literatuur blijkt dat zowel H2-receptorantagonisten als protonpompremmers geschikt zijn voor ‘zo nodig’-behandeling. H2-receptorantagonisten werken sneller, maar protonpompremmers werken sterker en langer, en geven betere symptoomcontrole.9 Daarom beschouwen veel auteurs protonpompremmers als de middelen van eerste keuze.13 Dit vertaalt zich in 75 marktaandeel (bron: IMS). Desalniettemin worden in de huisartsenpraktijk patiënten succesvol behandeld volgens de richtlijnen van de NHG-standaard ‘Maagklachten’, waarbij H2-receptorantagonisten eerste keus zijn en daarna protonpompremmers geïndiceerd zijn.8
Aangezien bij 50 van de patiënten behandeling met placebo voldoet, lijkt onafhankelijk van de startmedicatie het belangrijkste advies te zijn om altijd na 2 weken de behandeling te stoppen en af te wachten. Na verloop van tijd zal duidelijk worden onder welk type de reflux van de patiënt is in te delen.
Protonpompremmers.
In Nederland zijn 5 protonpompremmers geregistreerd: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol en onlangs rabeprazol en esomeprazol. Het grote aantal publicaties maakt het niet eenvoudig de werkzaamheid van de middelen met elkaar te vergelijken. Door de overeenkomsten en verschillen naast elkaar te zetten willen wij aangeven welke protonpompremmers zich het beste voor ‘zo nodig’-behandeling lenen.
Protonpompremmers hebben veel met elkaar gemeen. Punten van overeenkomst zijn een korte halfwaardetijd, een goede biologische beschikbaarheid, een vergelijkbare stijging van de serumgastrineconcentratie, weinig bijwerkingen en betere effectiviteit ten opzichte van H2-receptorantagonisten. Na 7 dagen behandeling toont de in-vivozuursuppressie (gemeten met 24 uurs-pH-meting) geen wezenlijke onderlinge verschillen.10 Bij meerdere klinische studies bestonden na 4 tot 8 weken geen klinisch relevante verschillen in de genezingspercentages of in vermindering van klachten bij refluxoesofagitis, ulcus ventriculi, ulcus duodeni, Helicobacter pylori-infectie of functionele dyspepsie.22 23 In grote lijnen kan men stellen dat alle protonpompremmers 7 dagen na aanvang van de behandeling overeenkomen in klinische effectiviteit.
De belangrijkste punten van verschil tussen protonpompremmers zijn: farmacokinetiek, metabolisme, geneesmiddeleninteractie, pH-afhankelijke activatie, snelheid van binding aan de protonpomp, snelheid van zuurremming en stijging van intragastrische pH, en verlichting van symptomen in de eerste 3 dagen.
Protonpompremmers zijn zwakke basen die accumuleren in de canaliculi van de pariëtale cellen. Hier worden ze door de hoge H+-concentratie (pH: 1,0) omgezet in de actieve metaboliet die de H+/K+-ATPasepomp irreversibel inactiveert. De snellere inactivering van deze pomp door rabeprazol wordt verklaard door een hogere pKa (5,0) dan die van de andere protonpompremmers (pKa: 4,0). Hierdoor bereikt rabeprazol een 10 maal hogere concentratie in de canaliculi.24 Zowel in vitro als in vivo geeft dit een snellere pH-stijging in de maag dan met omeprazol.25 Het mechanisme waardoor esomeprazol sneller, langer en sterker werkt dan omeprazol wordt verklaard door een langzamer metabolisme, met als gevolg hogere plasmaspiegels en een langere halfwaardetijd.26 Voor pantoprazol en lansoprazol blijkt de remming van gestimuleerde zuursecretie ook sterker te zijn dan voor omeprazol.27 28
Op zich zeggen intragastrische pH-waarden niet zoveel. Niet het genezen van de oesofagitis, maar de snelheid van symptoomverlichting is de belangrijkste uitkomstmaat voor ‘zo nodig’-behandeling. Er zijn echter, behalve een aantal abstracts, weinig vergelijkende onderzoeken gepubliceerd. Eén daarvan betrof 230 patiënten met oesofagitis bij endoscopie, die werden behandeld met rabeprazol 20 mg/dag of omeprazol 40 mg/dag. Op dag 4 was de symptoomverbetering in beide groepen hetzelfde. Voor de patiënten met ernstige klachten was rabeprazol overdag op dag 1 en 's nachts tijdens etmaal 2 en 3 effectiever.29 Lansoprazol 30 mg/dag geeft met name de eerste paar dagen sneller en meer verbetering van de klachten dan omeprazol 20 mg/dag.22 Bij 1960 patiënten met endoscopisch aangetoonde oesofagitis was esomeprazol 40 mg/dag sneller en beter dan omeprazol 20 mg/dag in het verlichten van de refluxsymptomen.30
indicaties
Er is weinig twijfel over het nut en de effectiviteit van ‘zo nodig’-behandeling met zuurremmers bij refluxziekte en over de reductie van kosten daardoor. Bovendien gebruikt vermoedelijk meer dan de helft van alle chronische refluxpatiënten zuurremmers uit eigen beweging volgens een ‘zo nodig’-regime. De vraag is welk van de 3 typen behandeling en welk middel geschikt is voor welke patiënt. We onderscheiden de volgende klassen van refluxpatiënten: (a) incidenteel kortdurende refluxepisodes; (b) periodieke klachten gedurende enkele weken of maanden; (c) chronische refluxklachten, maar niet zo erg dat continu medicatie nodig is; (d) therapieafhankelijk, de patiënt kan niet zonder de dagelijkse medicatie; (e) therapieresistent, maximale medicatie is ontoereikend – deze kleine groep is kandidaat voor antirefluxchirurgie.
De eerste drie categorieën zijn geschikt voor ‘zo nodig’-behandeling. De eerste groep (a) betreft grote delen van de bevolking met incidenteel een kortdurende (vaak postprandiale) episode met refluxklachten.2 Voor deze groep lijken protonpompremmers minder geschikt. De snelle werking van antacida of de bruisvorm van H2-receptorantagonisten zal hier het beste effect sorteren.31 Bij personen met periodieke klachten (b) lijkt een langduriger kuur conform behandeling type 2 het beste aan te sluiten. Voor de chronische patiënt (c) lijkt het proberen van dosering volgens type 3 het geschiktst. Voor alle patiënten geldt dat het zinvol is om, conform de NHG-standaard ‘Maagklachten’, de initiële behandeling met H2-receptorantagonisten of protonpompremmers na 2 weken te stoppen en af te wachten. Velen zullen daarna geen medicatie meer nodig hebben. Succesvolle therapie in de eerste 14 dagen vergroot de kans dat ‘zo nodig’-behandeling een geschikte optie is.4
Zowel H2-receptorantagonisten als protonpompremmers komen in aanmerking voor ‘zo nodig’-behandeling, bij voorkeur in de laagste dosering. In de praktijk wordt veelal voor een protonpompremmer gekozen. Van rabeprazol, esomeprazol en lansoprazol is in klinisch onderzoek aangetoond dat ze met name in de eerste 3 dagen sneller werken dan omeprazol. Het meeste effect is hiervan te verwachten bij behandeling volgens type 3, omdat snellere en langere zuursuppressie het interval tussen de dosering kan verlengen. Bij type 2 is dit voordeel beperkt tot de eerste drie dagen. Het lijkt nog te vroeg om op basis van de schaarse literatuur therapieadviezen te geven. De verwachting is echter gerechtvaardigd dat er in de naaste toekomst meer aandacht en vergelijkend onderzoek zal komen voor deze kosteneffectieve prescriptie voor grote aantallen patiënten. In anticipatie op deze ontwikkeling worden reeds nieuwe structuurformules ontwikkeld en getest.32 Snellere zuursuppressie, langere werkingsduur en – zoals bij pantoprazol of rabeprazol – geen interactie met het metabolisme van andere farmaca staan daarbij centraal. In afwachting van deze producten is het zinvol om patiënten met refluxziekte nu reeds voorlichting te geven over de mogelijkheid van het gebruik van zuurremmers op basis van hun klachtenpatroon.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
