Gepubliceerd op: 02-12-1991 (in print verschenen in week 48 1991)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:2273-80
Onderzoek
30 mg acetylsalicylzuur per dag even effectief als 283 mg bij patiënten na een 'transient ischaemic attack' of een niet-invaliderend herseninfarct, en met minder bijwerkingen

A. Algra

Auteursinformatie
Academisch Ziekenhuis, Trial Bureau Neurologie, Huispostnummer X.00.123, Postbus 85500, 3508 GA Utrecht.
Dr.A.Algra, arts-epidemioloog.

Achtergrond.

Uit experimenteel onderzoek komt naar voren dat 30 mg acetylsalicylzuur (ASA) per dag de aggregatie van bloedplaatjes gunstiger beïnvloedt dan de op dit moment bij patiënten met een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of niet-invaliderend herseninfarct gebruikelijke dosis van ongeveer 300 mg.

Methoden.

Vergeleken werd het effect van 30 mg ASA per dag met dat van 283 mg ASA in de vorm van carbasalaatcalcium op het optreden van vasculaire sterfte, beroertes, of hartinfarcten in een gerandomiseerd, dubbelblind, vergelijkend onderzoek bij patiënten met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct. Er namen 3131 patiënten deel aan het onderzoek en zij werden gedurende gemiddeld 2,6 jaar geobserveerd.

Resultaten.

In de groep met 30 mg ASA was de frequentie van ‘vasculaire sterfte, beroerte of hartinfarct’ (het hoofdeindpunt van het onderzoek) 2281555 (14,7) tegenover 2401576 (15,2) bij de patiënten met de 283 mg dosis. Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde relatieve risico was 0,91 (95-betrouwbaarheidsinterval 0,76-1,09). Er kwamen iets minder vaak ernstige bloedingen voor in de 30 mg-groep dan in de 283 mg-groep (40 versus 53) en significant minder geringe bloedingen (49 versus 84). Patiënten met een dosis van 30 mg hadden minder vaak maag-darmklachten dan die met 283 mg (164 versus 179) en ook minder vaak andere bijwerkingen (73 versus 90). Wanneer geringe bloedingen, maag-darmklachten en andere bijwerkingen samen werden genomen, ondervonden significant minder patiënten met 30 mg ASA hinder van deze verschijnselen (258 versus 310; relatief risico 0,83; 95-BI 0,70-0,98).

Conclusies.

De gegevens wijzen erop dat 30 mg ASA per dag ten minste even effectief is bij het voorkómen van vasculaire complicaties als een dosis van 283 mg bij patiënten met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct; de lage dosis veroorzaakt bovendien minder bijwerkingen.


Zie ook het artikel op bl. 2259.

Patiënten die een ‘transient ischaemic attack’ (TIA) of een niet invaliderend herseninfarct doormaakten, hebben daarna een kans van 7-12 per jaar op overlijden door vasculaire ziekten, een beroerte of een hartinfarct.1-4 Uit de gecombineerde gegevens van een groot aantal onderzoeken blijkt dat acetylsalicylzuur (ASA) in doseringen van 300 tot 1500 mg per dag de frequentie van deze vasculaire complicaties met 20-25 vermindert.5 Op dit moment wordt vrij algemeen 300 mg ASA per dag als de meest adequate behandeling na een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct beschouwd.2 Een dosis van 30 mg per dag is echter mogelijk nog effectiever, omdat de remming van de plaatjesaggregatie door verminderde produktie van tromboxaan A2 in de bloedplaatjes bij deze dosis nog volledig is, terwijl de produktie van het aggregatieremmende prostacycline in de endotheelcellen nog nauwelijks wordt verlaagd.6-8

Het Nederlandse TIA-onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind vergelijkend onderzoek, dat bestond uit 2 deelonderzoeken. In het ASA-deel van het onderzoek onderzochten wij of bij TIA-patiënten een lage dosis ASA (30 mg per dag) effectiever is dan een middelhoge dosis (283 mg per dag) bij het voorkómen van vasculaire sterfte, beroertes of hartinfarcten. In het ?-blokker-deel gingen wij na of 50 mg atenolol per dag de kans op dezelfde vasculaire complicaties verminderde in vergelijking tot placebo. Details over de opzet van het onderzoek werden reeds elders beschreven.910 In dit artikel worden de hoofdresultaten van het ASA-deel van het onderzoek gerapporteerd.

PATIËNTEN EN METHODEN

Patiënten.

Patiënten die tussen 28 februari 1986 en 3 maart 1989 een neuroloog bezochten in een van de 63 deelnemende ziekenhuizen (deze ziekenhuizen worden aan het eind van het artikel genoemd) konden aan het onderzoek deelnemen indien zij in de afgelopen 3 maanden een TIA (klachten korter dan 24 h) hadden doorgemaakt of een niet-invaliderend herseninfarct (‘niet-invaliderend’ in de betekenis van ‘onafhankelijk zijn in de voornaamste dagelijkse bezigheden’). Van deelname uitgesloten werden patiënten met hersenischemie door andere oorzaken dan arteriële trombose of arteriële embolieën, waaronder atriumfibrillatie, hartklepgebreken, een recent hartinfarct en afwijkingen in de bloedstolling.

Gegevens aan het begin van het onderzoek.

De aanvankelijke klachten werden zorgvuldig geregistreerd met behulp van een controlelijst die in omgangstaal gesteld was.11 De lijst bevatte een aantal gedetailleerde meerkeuzevragen over onder andere de aard van de klachten, het beloop van de klachten in de tijd, de wijze van ontstaan en verdwijnen ervan, en het aantal TIA's. Daarnaast verzamelden wij demografische gegevens, gegevens over risicofactoren voor vaatziekten, over vroegere vaatziekten en over het geneesmiddelengebruik. Bij alle patiënten werd een CT-scan van de hersenen gemaakt (met uitzondering van de patiënten die uitsluitend een tijdelijke blindheid van één oog hadden doorgemaakt) en een standaard-elektrocardiogram.

Onderzoeksmedicatie.

In totaal werden 3131 patiënten in het onderzoek opgenomen; 1454 van hen namen ook deel aan het atenolol-deel van het onderzoek. Deelname aan het onderzoek vond plaats na telefonisch contact met het onderzoeksbureau, waarbij een nummer werd verstrekt dat correspondeerde met in de ziekenhuisapotheek voorradige, gecodeerde medicatie.

Voor toediening van ASA werd gebruik gemaakt van poedervormig carbasalaatcalcium, een oplosbaar complex van ureum en het calciumzout van ASA (Ascal) in doseringen van 38 en 360 mg, equivalent aan respectievelijk 30 en 283 mg ASA, en gemengd met een vulstof om voor het oog gelijke poeders te verkrijgen. De poeders moesten opgelost in water voor het ontbijt worden ingenomen. De patiënten werd geadviseerd als pijnstiller slechts paracetamol te gebruiken.

Uit een farmacokinetische vergelijking blijken carbasalaatcalcium en ASA niet belangrijk te verschillen met betrekking tot de bio-beschikbaarheid.12 Daarnaast bepaalden we bij 31 patiënten uit ons onderzoek die gedurende gemiddeld 17 maanden onderzoeksmedicatie hadden gebruikt, de tromboxaan B2-spiegel; daartoe werden de codes van hun medicatie verbroken zonder dat daarbij de identiteit van de betrokkenen werd vrijgegeven. In vergelijking tot normale waarden,7 bleek zowel bij patiënten die 30 mg ASA gebruikten als bij hen die 283 mg gebruikten de synthese van tromboxaan B2 met meer dan 99 te zijn afgenomen.

Controlebezoeken.

De patiënten werden eens per 4 maanden gecontroleerd door hun neuroloog of huisarts, ongeacht het feit of nog de onderzoeksmedicatie werd gebruikt. Deze neurologen en huisartsen waren evenals de patiënt niet op de hoogte van de ASA-dosering die de patiënt gebruikte. Bij elk bezoek werd nagegaan of zich in de afgelopen periode TIA's, onderzoekseindpunten, vaatziekten, vaatoperaties, veranderingen in medicatie of bijwerkingen hadden voorgedaan, terwijl tevens de bloeddruk werd gemeten. Het laatste controlebezoek vond plaats tussen 1 maart en 30 juni 1990; van alle patiënten waren gegevens beschikbaar in deze afsluitende periode. De patiënten werden gemiddeld 2,6 jaar gevolgd, allen ten minste 1 jaar.

Onderzoekseindpunten bij het onderzoek.

De beoordeling van de preventieve waarde van de twee ASA-doseringen werd afgemeten aan het optreden van de eindpunten ‘vasculaire sterfte’, ‘beroerte’ en ‘hartinfarct’. Het zogenaamde ‘hoofdeindpunt’ van het onderzoek bestond uit de combinatie van deze 3 vasculaire complicaties (in geval van meerdere gebeurtenissen bij één patiënt werd de eerste geteld). Secundaire eindpunten waren ‘sterfte door alle oorzaken’, ‘vasculaire sterfte’, en de combinatie van ‘vasculaire sterfte’ en ‘beroertes’. Er waren geen aparte analyses van niet-dodelijke eindpunten voorzien.

De definitie van ‘vasculaire sterfte’ omvatte: plotselinge dood (onverwachte hartdood binnen 1 h na het ontstaan van klachten, of binnen 24 h indien de patiënt dood werd gevonden en tevoren gezond was), alsmede overlijden door beroertes, hartinfarcten, terminale decompensatio cordis en extracraniële bloedingen. Voor de diagnose ‘beroerte’ moest een relevant klinisch beeld dat tenminste 24 h bestond, vergezeld gaan van een infarct of een bloeding op een herhaalde CT-scan. Indien plotselinge en focale neurologische uitval niet gepaard ging met veranderingen op de CT-scan (of indien geen CT-scan beschikbaar was), maar de patiënt daardoor (toegenomen) beperkingen in het dagelijks leven ondervond, werd dit eindpunt ook als ‘beroerte’ geclassificeerd. Voor de diagnose ‘hartinfarct’ moest aan ten minste 2 van de volgende 3 criteria voldaan zijn: een anamnese van pijn op de borst, toename van specifieke enzymspiegels tot meer dan 2 keer de bovengrens van de normaalwaarde, of het ontstaan van Q-golven op het standaard-elektrocardiogram. Alle eindpunten werden onafhankelijk beoordeeld door ten minste 3 deskundigen, die eveneens niet op de hoogte waren van de ASA-dosering van de patiënt.

Bijwerkingen.

Het optreden van bloedingen werd voor alle patiënten bijgehouden. Bij overlijden werd bloeding als de oorzaak beschouwd als hiervoor op grond van overtuigend klinisch bewijs of obductie gegevens beschikbaar waren. Niet-dodelijke bloedingen werden als ‘ernstig’ beoordeeld indien behandeling door een specialist in een ziekenhuis nodig bleek. Neusbloedingen, toegenomen bloedingsneiging en bloederige ontlasting waarvoor geen behandeling nodig was, werden als ‘gering’ beschouwd. Alle ernstige bloedingscomplicaties werden beoordeeld zonder kennis van de ASA-dosering. Alle bijwerkingen die door de patiënten zelf werden gerapporteerd, werden genoteerd; door de behandelende artsen werd naar deze bijwerkingen in algemene zin geïnformeerd.

Analyse.

Hoofddoel van de analyse was het vergelijken van het vóórkomen van het hoofdeindpunt tussen de 2 behandelingsgroepen. Voor grafische weergave werden overlevingscurves volgens Kaplan-Meier gebruikt.13 De vergelijking van het voorkomen in beide groepen werd uitgedrukt als relatief risico (technisch gezien gaat het om de ‘hazard ratio’). Dit is de kans op het eindpunt per tijdseenheid voor patiënten met 30 mg ASA gedeeld door die voor patiënten met 283 mg ASA. Een relatief risico van bijvoorbeeld 0,9 kan worden gelijkgesteld aan een vermindering van de kans op een eindpunt met 10 door 30 mg ASA, in vergelijking tot 283 mg ASA. Deze relatieve risico's werden berekend met het model volgens Cox,14 en gecorrigeerd voor verschillen tussen de behandelingsgroepen bij de aanvang van het onderzoek. De nauwkeurigheid van de relatieve risico's werd beschreven met behulp van 95-betrouwbaarheidsintervallen. Subgroepanalyses werden van tevoren gekozen. De primaire analyse was op het ‘intention-to-treat’-principe gebaseerd: ongeacht het feit of onderzoeksmedicatie werd gebruikt, werden patiënten geanalyseerd in de behandelingsgroep waarin zij aan het begin van het onderzoek terechtkwamen. Zo werd niet de farmacologische werking van de ASA-doseringen onderzocht, maar het effect van het voorschrijven daarvan (‘intention’). Daarnaast voerden wij ook analyses uit bij feitelijk gebruik (‘on-treatment’), waarbij wij slechts die eindpunten meetelden die optraden tijdens het feitelijk gebruik van onderzoeksmedicatie of vóór de 28e dag na het beëindigen daarvan. Patiënten die ten onrechte in het onderzoek werden opgenomen met hersenziekten die achteraf gezien niet door ischemie waren veroorzaakt (n = 23, van wie 14 een hersentumor hadden en 4 een hersenbloeding), werden meegeteld in de ‘intention-to-treat’-analyse, maar niet in de ‘on-treatment’-analyse.

RESULTATEN

In tabel 1 worden de relevante gegevens vermeld van de 3131 patiënten aan het begin van het onderzoek, verdeeld over de beide behandelingsgroepen. Een derde van de patiënten was vrouw; een derde van de patiënten kwam in het onderzoek na een TIA, twee derde na een niet-invaliderend herseninfarct. Driekwart van de patiënten werd in het onderzoek opgenomen binnen een maand na hun TIA of herseninfarct.

Na één jaar gebruikte 91 van de nog in leven zijnde patiënten nog steeds de onderzoeksmedicatie; dit getal was 82 na drie jaar (tabel 2). De belangrijkste redenen voor het beëindigen van het gebruik van onderzoeksmedicatie waren het optreden van een eindpunt (alhoewel de deelnemende artsen aangemoedigd werden zo mogelijk door te gaan met het voorschrijven van de onderzoeksmedicatie), het zich voordoen van een bijwerking, de start van het gebruik van anticoagulantia (meestal na vaatoperaties, bij atriumfibrilleren of veneuze trombose) of de wens van de patiënt; er waren geen significante verschillen in het vóórkomen van deze redenen tussen de 2 behandelingsgroepen.

De figuur toont de Kaplan-Meier-curves voor het hoofdeindpunt. In tabel 3 wordt het optreden van eerste eindpunten weergegeven per behandelingsgroep op basis van het ‘intention-to-treat’-principe. Van alle sterfte (n = 311) werd 68 veroorzaakt door vaatziekten (43 cardiaal, 18 cerebraal en 7 anderszins). Het voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde relatieve risico voor het hoofdeindpunt was 0,91 (95 -betrouwbaarheidsinterval 0,76 tot 1,09). De correctie voor leeftijd en geslacht was nodig omdat er bij de aselecte toewijzing van de behandeling bij toeval wat meer mannen en oudere patiënten in de groep met 30 mg terecht waren gekomen. Relatieve risico's die in de ‘on-treatment’-analyse werden berekend, verschilden nauwelijks van de ‘intention-to-treat’-analyse; voor het hoofdeindpunt was het relatieve risico volgens analyse ‘on-treatment’ 0,92 (ongecorrigeerd).

Van de patiënten die 30 mg ASA gebruikten, hadden er 40 één of meer ernstige bloedingen, vergeleken met 53 patiënten met de dosering van 283 mg (tabel 4; relatief risico 0,77; 95-BI 0,51-1,16). Er waren 11 dodelijke bloedingen in de groep met 30 mg, en 18 in de groep die 283 mg ASA per dag kreeg. Wanneer alleen de patiënten werden meegeteld die nog onderzoeksmedicatie gebruikten, dan waren de getallen voor ernstige bloedingen 35 versus 42 (relatief risico 0,84; 95-BI 0,53-1,31). Geringe bloedingen kwamen significant vaker voor bij de patiënten die 283 mg gebruikten dan bij hen die 30 mg gebruikten (zie tabel 4). Maagklachten en andere bijwerkingen traden vaker op in de groep met 283 mg, maar de afzonderlijke verschillen waren niet statistisch significant. Wanneer geringe bloedingen, maagklachten en andere bijwerkingen gezamenlijk werden geanalyseerd, was er een vermindering van 17 bij gebruik van de lage ASA-dosering (95-BI 2-30; 258 versus 310 patiënten absoluut). Relatieve risico's gebaseerd op ‘on-treatment’-analyse verschilden nauwelijks van die op ‘intention-to-treat’-basis.

Geen van de tevoren afgesproken subgroepanalyses voor het hoofdeindpunt (naar geslacht, leeftijd, aanwezigheid van ischemische hartziekten, type hersenischemie en atenololtoewijzing) toonde een statistisch significant verschil tussen de relatieve risico's met of zonder de betreffende factor. Er werd met name voor de patiënten die ook meededen aan het atenololdeel van het onderzoek geen significant verschil gevonden tussen de relatieve risico's voor ASA-gebruik van patiënten die 50 mg atenolol kregen en zij die placebo gebruikten.

BESCHOUWING

Hoofdresultaten.

Onze bevindingen wijzen erop dat een lage ASA-dosering (30 mg) ten minste even effectief is als een middelhoge dosering (283 mg) bij de preventie van het samengestelde hoofdeindpunt ‘vasculaire sterfte, beroerte of hartinfarct’ (voor leeftijd en geslacht gecorrigeerd relatief risico 0,91; 95-BI 0,76-1,09). Daarnaast heeft de lage dosis duidelijk minder bijwerkingen. Het overzicht van alle placebo-gecontroleerde onderzoeken met plaatjesaggregatie-remmende middelen – vooral ASA – van vóór 1987 toonde een risicoreductie van 25 (SD 3) voor hetzelfde samengestelde eindpunt bij patiënten met verschillende arteriële vaatziekten (cardiaal, cerebraal en perifeer), en zonder enig significant verschil tussen doseringen van ongeveer 300 mg en 1000 mg ASA.5 In het ‘second international study of infarct survival’-onderzoek werd gevonden dat 160 mg ASA niet alleen de sterfte binnen 5 weken na een acuut hartinfarct met 21 verminderde (95-BI 13-37), maar ook de frequentie van beroertes tijdens en na de ziekenhuisopname (gemiddelde observatieduur 15 maanden).16 Ook voor andere indicaties (onstabiele angina pectoris en pre-eclampsie) hadden ASA-doseringen van minder dan 300 mg een gunstig effect.1718 De incidentie van vasculaire sterfte en niet-dodelijke beroertes te zamen was in ons onderzoek (5,3 per 100 persoonjaren) vergelijkbaar met die in het Britse TIA-onderzoek (5,0),2 en lager dan die in de ‘European stroke prevention study’ (8,0).15

Bijwerkingen.

Ernstige bloedingen kwamen in geringe mate voor in beide behandelingsgroepen (2,6 in de 30 mg-groep en 3,2 in de 283 mg-groep), maar er werden alleen bloedingen meegeteld waarvoor behandeling door een specialist in een ziekenhuis nodig was. Dit criterium was het meest praktische, omdat de gegevens over de bloeding achteraf moesten worden verzameld, ook in ziekenhuizen die niet aan het onderzoek deelnamen. Het verschil in ernstige bloedingen ten gunste van de lage dosering was zowel in de ‘intention-to-treat’-analyse (zie tabel 4) als in de ‘on-treatment’-analyse niet statistisch significant. Hersenbloedingen werden gevonden bij 26 van de 273 patiënten (10) die een eerste beroerte kregen tijdens het onderzoek; dit percentage is nauwkeuriger dan in voorgaande onderzoeken, omdat bij 85 van deze patiënten een CT-scan werd gemaakt.

Er waren significant minder geringe extracraniële bloedingen bij de patiënten die de lage dosis gebruikten (3,2) dan bij hen die de hoge dosis gebruikten (5,3), terwijl onder deze patiënten het aantal kleine gastrointestinale bloedingen in beide groepen gelijk was (zie tabel 4). Deze bevindingen zijn onverwacht, omdat men bij ASA-doseringen die de tromboxaan-afhankelijke functies van bloedplaatjes in dezelfde mate remmen een vergelijkbaar optreden van bloedingen zou verwachten. Een verklaring zou kunnen zijn dat hogere ASA-doseringen de bloedingsneiging ook langs andere wegen dan acetylering van cyclo-oxygenase doen toenemen.19 Wanneer geringe bloedingen, maagklachten en andere bijwerkingen samen werden genomen, bleek deze combinatie van hinderlijke bijwerkingen significant minder vaak voor te komen bij de groep die de lage ASA-dosering kreeg (risicoreductie 17; 95 -BI 2-30) Ter vergelijking: van de patiënten in het Britse TIA-onderzoek die met 300 mg ASA werden behandeld, werd bij 4 een gastro-intestinale bloeding gemeld (2 in de placebogroep), 1,5 moest ervoor worden opgenomen in een ziekenhuis (1 voor de placebogroep) en 35 had andere klachten over het maag-darmkanaal (27 voor de placebogroep).2

Theoretische gevolgtrekkingen.

De resultaten van ons onderzoek leiden tot ten minste drie gevolgtrekkingen over de effecten van acetylsalicylzuur op de werking van bloedplaatjes, endotheel van de arteriën en de mucosa van de maag. Ten eerste is het al bekend dat 30 mg ASA leidt tot dezelfde mate van remming (meer dan 95) van de produktie van tromboxaan A2 in bloedplaatjes als een standaarddosis van 300 mg of meer. Dit geldt in elk geval na een paar dagen door cumulatieve acetylering van cyclo-oxygenase.7820 Dat ook de klinische effecten met betrekking tot het voorkómen van arteriële tromboembolieën vergelijkbaar zijn voor beide doseringen, steunt de gedachte dat het beschermende effect van ASA inderdaad bewerkstelligd wordt door het inactiveren van cyclo-oxygenase in de bloedplaatjes. Ten tweede: het sparen van cyclo-oxygenase op andere plaatsen dan in de bloedplaatjes met de lage dosering, waarbij in het bijzonder de produktie van ‘nuttige’ prostaglandinen in de arteriële vaatwand nauwelijks nadelig wordt beïnvloed,2122 heeft geen aantoonbare klinische relevantie. Desalniettemin is het betrouwbaarheidsinterval van het relatieve risico (zie tabel 3) verenigbaar met een risicoreductie van 20 tot 25 door de dosis van 30 mg, in vergelijking tot die van 283 mg. Ten derde zou het geringere vóórkomen van gastro-intestinale bijwerkingen met 30 mg het gevolg kunnen zijn van het gespaard blijven van cyclo-oxygenase in de mucosa van de maag.20 De selectieve remming van cyclo-oxygenase in bloedplaatjes kan worden toegeschreven aan de capaciteit van kern-houdende cellen om dit enzym de novo aan te maken, en tevens aan de zogenaamde ‘pre-systemische acetylering’ van de plaatjes, waarbij de ASA-moleculen hun werking in de portale circulatie uitoefenen.2324

Praktische consequenties.

Met doseringen in de orde van 30 mg ASA duurt het verscheidene dagen om maximale plaatjesaggregatieremming te bereiken.20 Het is daarom verstandig bij TIA-patiënten de behandeling te beginnen met een oplaaddosis van ten minste 120 mg ASA.20 De patiënten in ons onderzoek kregen meestal al een voorlopige behandeling met 300 mg ASA gedurende enkele dagen, totdat het aanvullende onderzoek en de toestemmingsprocedure met betrekking tot het onderzoek was afgerond. De resultaten in ons onderzoek werden verkregen met 38 mg carbasalaatcalcium (Ascal), overeenkomend met 30 mg ASA. Er werd voor dit acetylsalicylzuurpreparaat gekozen, omdat hiermee relatief weinig gastro-intestinale bijwerkingen vóórkomen; het gebruik van dit preparaat is daarom algemeen aanvaard in Nederland. Carbasalaatcalcium is vrij oplosbaar in water (in tegenstelling tot zuiver ASA), hetgeen van essentieel belang kan zijn bij de absorptie van lage doseringen ASA. Volgens onze eigen bevindingen lijkt de bio-equivalentie (in termen van tromboxaan B2-remming) van de 2 doseringen niet te verschillen.

De patiënten werden in ons onderzoek opgenomen door in ziekenhuizen werkzame neurologen. Onze bevindingen zijn daarom eigenlijk alleen van toepassing op toekomstige patiënten met een TIA of een niet-invaliderend herseninfarct die een neuroloog consulteren en niet voor hen die zich enkel tot hun huisarts wenden. Patiënten die niet naar een neuroloog worden verwezen, verschillen in enkele opzichten van hen bij wie dat wel het geval is: de laatsten zijn jonger, hebben meer aanvallen, en deze aanvallen betreffen vaker de hersenen dan het oog.25 Maar zelfs als de absolute risico's niet hetzelfde zijn, mag toch een vergelijkbaar gunstig effect van de lage ASA-dosis worden verwacht, aangezien de beschermende werking berust op een biologisch mechanisme dat geen verband lijkt te houden met de kans om te worden doorverwezen. De bevindingen uit ons onderzoek lijken daarom ook van toepassing voor de huisartspraktijk.

Deelnemende ziekenhuizen (in volgorde met het aantal deelnemende patiënten;: lid van de Stuurgroep en de Eindpuntencommissie): De Wever Ziekenhuis Heerlen (324; C.L.Franke, C.J.Hagen, P.J.J.Koehler, J.F.Mirandolle); Academisch Ziekenhuis Dijkzigt Rotterdam (293; W.J.J.F.Hoppenbrouwers, G.de Jong, P.J.Koudstaal, A.Staal, M.Vermeulen); Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis Nijmegen (221; H.J.J.A.Bernsen, C.W.G.M.Frenken, H.J.M.M.Lohmann, E.F.J.Poels, M.J.J.Prick, W.I.M.Verhagen, C.J.W.van de Vlasakker, E.V.van Zuilen); Academisch Ziekenhuis Utrecht (208; J.van Gijn, J.J.Jansen, L.J.Kappelle, J.M.J.Krul, W.Weststrate); St. Franciscus Gasthuis Rotterdam (170; P.R.Beneder, C.Bulens, L.H.Penning de Vries-Bos); St. GeertruidenSt. Jozefziekenhuis Deventer (125; J.A.van Beeck, W.J.Feikema, J.H.M.van Gasteren, N.A.C.Roelvink, A.N.Veltema, C.J.M.Vredeveld); Diaconessenhuis Leiden (107; P.E.Briët, J.van Rossum); Academisch Ziekenhuis Maastricht (103; J.Boiten, J.Lodder, P.J.M.van der Lugt); Academisch Medisch Centrum Amsterdam (100; H.van Crevel, D.Herderschee, A.Hijdra); St. Lucasziekenhuis Amsterdam (100; J.A.L.Vanneste, J.Vos); Ziekenhuis ‘Ziekenzorg’ Enschede (83; E.N.H.Jansen, J.Troost); Twenteborg Ziekenhuis Almelo (78; J.W.M.ter Berg); Westeinde Ziekenhuis 's-Gravenhage (76; A.Boon, J.Hilbers, J.Nihom, J.T.J.Tans); St. Elisabeth Ziekenhuis Tilburg (74; A.A.W.Op de Coul, A.C.M.Leyten, R.L.A.A.Schellens, C.C.Tijssen); Stichting Oosterscheldeziekenhuizen Goes (73; A.M.Boon, W.H.G.Lieuwens); Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede (65; M.G.Smits, A.J.M.Vos); St. Maartens Gasthuis Venlo (62; G.D.M.van Hellemondt, B.J.Meems, T.G.Segeren); Merwedeziekenhuis Dordrecht (54; P.A.Th.Carbaat, L.I.Hertzberger, C.S.D.Hoekstein (overleden)); Ziekenhuis Lievensberg Bergen op Zoom (53; P.J.I.M.Berntsen); St. Joseph Ziekenhuis Eindhoven (52; B.J.van Kasteren, L.H.Th.S.Kortbeek, P.M.G.A.W.Mulkens); Diaconessenhuis Eindhoven (48; W.Groeneveld, H.J.Troelstra, A.J.Vermeij); Refajaziekenhuis Dordrecht (44; J.J.Groen, C.Oppelaar); Elisabeth Gasthuis Haarlem (40; J.A.M.Kuster, L.de Vries); Streekziekenhuis Midden Twente Hengelo (39; M.M.Klaver); Hervormd Diaconessenhuis Arnhem (38; H.Becker, F.A.Jongebloed); St. Elisabethziekenhuis Leiderdorp (37; A.J.P.Boesten, F.J.J.Prick, H.G.S.Snijder, M.M.Veering, R.J.W.Witteveen); Medisch Centrum Alkmaar (36; J.W.W.H.Dammers, R.ten Houten, J.A.van Leusden, H.J.S.Straatman); Ziekenhuis St. Jansdal Harderwijk (35; M.J.P.Muller Kobold, R.Th.Schoenmaker); Holy Ziekenhuis Vlaardingen (35; J.J.M.Driesen, W.F.van Oudenaarden, H.G.J.Krouwer, J.C.B.Verhey); Zuiderzee Ziekenhuis Lelystad (32; J.P.Geervliet, E.Siebenga); Diaconessenhuis Voorburg (30; J.L.van Doorn, G.J.de Jong); Hofpoort Ziekenhuis Woerden (25; R.Wielaard, E.J.Wieringa); Academisch Ziekenhuis Leiden (23; O.J.S.Buruma, G.W.A.M.Padberg, A.C.B.Peters, R.A.Chr.Roos, A.R.Wintzen); Bergweg Ziekenhuis Rotterdam (22; R.Gelsema, Th.C.M.van Woerkom); Medisch Centrum Leeuwarden (21; J.G.de Bruijn, J.C.den Heyer, J.G.Koster); St. Clara Ziekenhuis Rotterdam (21; H.J.van den Brand, C.A.van Donselaar, H.A.W.Sinnige, J.A.G.Strijbosch, J.G.van Woerkom); Ziekenhuis ‘Nij Smellinghe’ Drachten (18; H.L.van der Wiel); St. Anna Ziekenhuis Geldrop (18; T.J.M.Breuer, P.F.M.Houben); St. Franciscus Ziekenhuis Roosendaal (14; F.P.A.M.Schlosser, A.C.G.A.van Spreeken, G.A.M.Verheul); Diaconessenhuis Heemstede (14; R.H.Groen, J.O.Mispelblom Beyer); Medisch Centrum Leeuwarden, locatie ‘Bonifatius’ (12; J.Dijkstra); Diaconessenhuis Utrecht (11; D.N.J.Donker); Maria Ziekenhuis Tilburg (10; J.G.Eerenberg, H.J.M.van der Leeuw, C.C.Tijssen); Ziekenhuis Malberg Arnhem (9; L.van der Graaff, G.Schouwink); Beatrixziekenhuis Gorinchem (9; M.H.Dijkman, P.M.Stuurman); St. Lucas Ziekenhuis Winschoten (9; J.B.van der Gaast); St. Elizabethziekenhuis Amersfoort (8; R.Bijlsma, M.B.M.Vermeulen); Catharina Ziekenhuis Eindhoven (8; J.N.Berendes); Medisch Spectrum Twente, locatie Ariënsplein, Enschede (8; H.Solleveld); Van Weel Bethesda Ziekenhuis Dirksland (8; U.W.Huisman); Havenziekenhuis Rotterdam (6; J.Z.van den Berg, H.J.Vroon); Schieland Ziekenhuis Schiedam (6; R.Agema, W.C.Baard); van DamBethesda Ziekenhuis Rotterdam (5; A.van der Zwart); Eudokia Rotterdam (5; A.H.C.Geerlings, A.T.Tjiam); Ziekenhuis ‘Rivierenland’ Tiel (5; M.G.Baal, P.J.de Jong); Ziekenhuis ‘De Lichtenberg’ Amersfoort (4; C.Boutkan, J.L.van der Zwan); Ikazia Ziekenhuis Rotterdam (4; L.J.M.M.Mulder); Streekziekenhuis ‘Oranjeoord’ Harlingen (3; G.S.D.van Leersum); Stichting Streekziekenhuis Hilversum, Lokatie Koningsstraat (3; F.A.M.Zandhuis); Antoniushove Leidschendam (2; C.H.Terpstra, A.Verkijk); St. Antonius Ziekenhuis Sneek (2; P.J.H.W.Jansen, J.D.M.van der Meulen); St. Jozef-ziekenhuis Gouda (1; A.Aanen); Streekziekenhuis ‘West-Friesland’ Hoorn (1; H.B.Grolman-Kovarova).

Uitvoerend Comité:

J.van Gijn, Rijksuniversiteit Utrecht (voorzitter); A.Algra, Rijksuniversiteit Utrecht (vanaf 1 maart 1990); H.Frericks, Rijksuniversiteit Utrecht (tot 1 september 1989); L.J.Kappelle, Rijksuniversiteit Utrecht; P.J.Koudstaal, Academisch Ziekenhuis Rotterdam; J.C.van Latum, Erasmus Universiteit Rotterdam; A.F.A.M.Schobben, Academisch Ziekenhuis Utrecht.

Andere betrokkenen (A: adviseur; EC: Eindpuntencommissie; CTC: CT-scan-commissie; ECGC: ECG-commissie): G.S.Baarsma, Oogziekenhuis Rotterdam (A, EC); R.W.Brower, Rotterdam (A); B.J.M.Delemarre, Academisch Medisch Centrum Amsterdam (EC); J.H.Glerum, Academisch Ziekenhuis Utrecht (A); Y.van der Graaf, Rijksuniversiteit Utrecht (A); P.G.Hugenholtz, Erasmus Universiteit Rotterdam (A); G.de Jong, Academisch Ziekenhuis Rotterdam (ECGC); J.Lubsen, Erasmus Universiteit Rotterdam (A); G.T.Meester, Rijksuniversiteit Utrecht (A); R.Peto, University of Oxford (Comité van Toezicht); G.A.M.Pop, Academisch Ziekenhuis Rotterdam (ECGC, EC); L.M.P.Ramos, Academisch Ziekenhuis Utrecht (CTC); J.J.Sixma, Rijksuniversiteit Utrecht (A); J.G.P.Tijssen, Academisch Medisch Centrum Amsterdam (A); F.W.A.Verheugt, Vrije Universiteit Amsterdam (ECGC, EC); C.P.Warlow, University of Edinburgh (Comité van Toezicht).

Wij danken de ziekenhuisapothekers die de distributie van de onderzoeksmedicatie verzorgden, mw.F.A.C.van Vliet voor het verzamelen van de gegevens, en A.Elderson, neuroloog, W.J.M.J.Gorgels, arts-epidemioloog, mw.M.Hadders-Algra, arts-onderzoeker, en mw.dr.A.M.Huisman, internist, voor het kritisch doorlezen van het manuscript.

Het onderzoek werd gesteund door de Nederlandse Hartstichting (subsidienummers 84.089 en 88.210), het Praeventiefonds (subsidienummer 28-1732); ICI-Farma te Ridderkerk, ICI Pharmaceuticals te Macclesfield, Groot-Brittannië, DagraPharma BV (voorheen ACF-Chemiefarma) te Diemen, en het Academisch Ziekenhuis Utrecht.


Aanvaard op 16 October 1991

Dit artikel is een bewerking van een publikatie in New England Journal of Medicine 1991; 325: 1261-6 getiteld 'A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke'.

Rapporteur namens de onderzoeksgroep van het Nederlandse TIA-onderzoek.


Literatuur
  1. The ESPS Group. The European Stroke Prevention Study(ESPS): principal end-points. Lancet 1987; ii: 1351-4.

  2. UK-TIA Study Group. United Kingdom transient ischaemicattack (UK-TIA) aspirin trial: interim results. Br Med J 1988; 296:316-20.

  3. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, et al.‘AICLA’ controlled trial of aspirin and dipyridamole in thesecondary prevention of athero-thrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 14:5-14.

  4. Canadian Cooperative Study Group. A randomized trial ofaspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke. N Engl J Med 1978; 299:53-9.

  5. Antiplatelet Trialists‘ Collaboration. Secondaryprevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med J1988; 296: 320-31.

  6. Moncada S, Vane JR. Arachidonic acid metabolites and theinteractions between platelets and blood-vessel walls. N Engl J Med 1979;300: 1142-7.

  7. Kalmann R, Nieuwenhuis HK, Groot PG de, Gijn J van, SixmaJJ. Effects of low doses of aspirin, 10 mg and 30 mg daily, on bleeding time,thromboxane production and 6-keto-PGF1a excretion in healthy subjects. ThrombRes 1987; 45: 355-61.

  8. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, et al. Clinicalpharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985; 72:1177-84.

  9. Frericks H. Het Nederlands TIA-onderzoek naar depreventieve werking van zeer lage doses acetylsalicylzuur en van atenolol.Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132:312-4.

  10. The Dutch TIA Study Group. The Dutch TIA trial:protective effects of low-dose aspirin and atenolol in patients withtransient ischemic attacks or nondisabling stroke. Stroke 1988; 19:512-7.

  11. Koudstaal PJ, Gijn J van, Staal A, Duivenvoorden HJ,Gerritsma JGM, Kraaijeveld CL. Diagnosis of transient ischemic attacks:improvement of interobserver agreement by a check-list in ordinary language.Stroke 1986; 17: 723-8.

  12. Raqghoebar M, Vrancx F, Ginneken CAM van. Apharmacokinetic approach to the establishment of biopharmaceuticcharacteristics of different acetylsalicylic acid formulations in man.Biopharm Drug Dispos 1986; 7: 183-95.

  13. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation fromincomplete observations. J Am Statist Assoc 1958; 53: 457-81.

  14. Cox DR. Regression models and life-tables. J R Stat Soc(Br) 1972; 34: 187-202.

  15. Greenberg H, Gillespie J, Dwyer Jr EM. A newelectrocardiographic classification for post-myocardial infarction clinicaltrials. Am J Cardiol 1987; 59: 1057-63.

  16. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival)Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oralaspirin, both, or neither among 17187 cases of suspected acute myocardialinfarction: ISIS-2. Lancet 1988; ii: 349-60.

  17. The RISC Group. Risk of myocardial infarction and deathduring treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men withunstable coronary artery disease. Lancet 1990; 336: 827-30.

  18. Wallenburg HCS, Dekker GA, Makovitz JW, Rotmans P.Low-dose aspirin prevents pregnancy-induced hypertension and pre-eclampsia inangiotensin-sensitive primigravidae. Lancet 1986; i: 1-3.

  19. Gaspari F, Vigano G, Orisio S, Bonati M, Livio M, RemuzziG. Aspirin prolongs bleeding time in uremia by a mechanism distinct fromplatelet cyclooxygenase inhibition. J Clin Invest 1987; 79:1788-97.

  20. Patrono C. Aspirin and human platelets: from clinicaltrials to acetylation of cyclooxygenase and back. Trends in PharmacologicalSciences 1989; 10: 453-8.

  21. FitzGerald GA, Oates JA, Hawiger J, et al. Endogenousbiosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function duringchronic administration of aspirin in man. J Clin Invest 1983; 71:676-88.

  22. Benigni A, Gregorini G, Frusca T, et al. Effect oflow-dose aspirin on fetal and maternal generation of thromboxane by plateletsin women at risk for pregnancy-induced hypertension. N Engl J Med 1989; 321:357-62.

  23. Pedersen AK, FitzGerald GA. The human pharmacology ofplatelet inhibition: pharmacokinetics relevant to drug action. Circulation1985; 72: 1164-76.

  24. Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics ofaspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med1984; 311: 1206-11.

  25. Quik-van Millegen MLT, Kuyvenhoven MM, Melker RA de,Touw-Otten FWMM, Koudstaal PJ, Gijn J van. Transient ischaemic attacks andthe general practitioner: diagnosis and management. Cerebrovasc Dis 1991;aanvaard voor publikatie.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.