'Perinatale asfyxie' als onterechte verklaring voor mentale retardatie
Open

Klinische les
23-09-2002
J.H.A.M. Tuerlings, A.P.T. Smits en P.P. van den Berg

Dames en Heren,

Indien een patiënt een arts consulteert, zal deze na het opstellen van een differentiaaldiagnose proberen tot een definitieve diagnose te komen. Dit is niet altijd mogelijk; veelal wordt dan gewerkt met een waarschijnlijkheidsdiagnose. Een probleem is dat deze nogal eens evolueert naar een ‘diagnose’. Eenieder van ons kent wel voorbeelden van een waarschijnlijkheidsdiagnose die door de tijd, en vaak na ettelijke brieven naar en van collega's, is geworden tot een ogenschijnlijke ‘diagnose’.

In de dagelijkse praktijk komen wij perinatale asfyxie als oorzaak van mentale retardatie frequent tegen in de verloskundige of familiale anamnese. In onze ervaring wordt de diagnose ‘perinatale asfyxie’ vaak te gemakkelijk gesteld, en meestal betreft het een waarschijnlijkheidsdiagnose. Perinatale asfyxie als oorzaak voor mentale retardatie is ook een voorbeeld van een waarschijnlijkheidsdiagnose die nogal eens evalueert naar een ‘diagnose’.

Aan de hand van enkele casussen willen wij het belang van een beoordeling van de juistheid van de ‘diagnose’ ‘perinatale asfyxie’ demonstreren en tevens zullen wij u tonen wat de verstrekkende gevolgen kunnen zijn in geval van een kinderwens indien men die diagnose te makkelijk accepteert.

Patiënt A, een 21-jarige vrouw, gravida I, werd naar onze polikliniek voor prenatale diagnostiek en therapie verwezen bij een amenorroeduur van 30 weken voor een uitgebreide echoscopie naar congenitale afwijkingen bij de foetus vanwege een ernstige groeiachterstand. Bij echo-onderzoek van de foetus zien wij een goed beweeglijke foetus met alle biometrische waarden onder P10. Het gaat om een symmetrische groeivertraging van hoofdomtrek, bovenbuikomtrek en de ledematen. De dopplerflowprofielen van de A. umbilicalis zijn normaal. De hoeveelheid vruchtwater is normaal. Er zijn slechts twee vaten in de navelstreng. Gezien deze bevindingen is een placentaire oorzaak van de groeivertraging onwaarschijnlijk.

Bij het opnieuw uitgebreid navragen van de familieanamnese vertelt patiënte dat haar partner een mentaal geretardeerde zus heeft (figuur 1). De oorzaak hiervan zou gelegen zijn in ‘een moeilijke bevalling’. Vervolgens wordt onder andere chromosomaal onderzoek besproken en wordt een amniocentese verricht. Karyotypering toont een ongebalanceerde reciproque translocatie van een chromosoom 13 en 14, resulterend in een partiële monosomie 14 en een partiële trisomie 13. Nadat deze bevinding met patiënte en haar partner is besproken, vindt ook het verdere familieonderzoek plaats. De partner van patiënte evenals zijn moeder blijken drager te zijn van een gebalanceerde reciproque translocatie van een chromosoom 13 en 14. De mentaal geretardeerde zus van de partner heeft een ongebalanceerde translocatie. Deze zus is dismatuur geboren na een graviditeitsduur van 44 weken. De ‘diagnose’ was destijds ‘mentale retardatie mogelijk ten gevolge van een asfyxie’. Recent uitgevoerd lichamelijk onderzoek bij deze schoonzus toont een lengte en gewicht onder P3, microcefalie, dysmorfieën, een mentale retardatie, en een spastische hemiparese met name links (figuur 2).

Bij een zwangerschapsduur van 40 2/7 week bevalt patiënte spontaan van een zoon. Bij onderzoek heeft hij enkele dysmorfieën, trigonocefalie, gnathoschisis, coronaire hypospadie en postaxiale polydactylie, passend bij de chromosomale afwijking.

Patiënt B, een 34-jarige vrouw, para I, was elders gecontroleerd tijdens haar eerste graviditeit. Een zus van patiënte heeft drie zonen van respectievelijk 8, 5 en 3 jaar oud; de oudste is gezond (zie figuur 1). De middelste is mentaal geretardeerd. Bij zijn partus was er meconiumhoudend vruchtwater en hij had een Apgar-score van 8 en 9 na respectievelijk 1 en 5 min. Zijn ontwikkeling is vertraagd en hij heeft epilepsie. De derde zoon van deze zus is ook bekend wegens mentale retardatie. Uitgebreid neurologisch onderzoek toonde geen oorzaak en tijdens één van de consulten is door de kinderneuroloog asfyxie of ‘zuurstoftekort tijdens de partus’ besproken als één van de mogelijke oorzaken voor de problematiek bij de middelste zoon. Zo heeft de zus dit ook aan de familie medegedeeld. Patiënt B zag geen aanleiding om hierover met haar verloskundige te spreken.

Als zij zich meldt bij ons, bestaat er weer kinderwens. Haar zoon van 2 jaar heeft een spraak-taalachterstand. Onlangs is door ons bij de twee neefjes de diagnose ‘fragiele-X-syndroom’ gesteld. Na klinisch onderzoek is ook bij de zoon van patiënte deze diagnose waarschijnlijk en met behulp van DNA-onderzoek wordt dit bevestigd. Nadat de consequenties hiervan besproken zijn, inclusief de alternatieven ten aanzien van kinderwens, besluit het paar tot genetische preïmplantatiediagnostiek, omdat een eventueel volgend kind met het fragiele-X-syndroom voor hen onoverkomelijk zou zijn.

Van patiënt C, een 32-jarige vrouw, gravida II, para I, eindigde de eerste graviditeit bij 42 weken met een forcipale extractie vanwege foetale nood. Er werd een dochter geboren en zij zou volgens patiënte een ‘slechte start’ gehad hebben. Post partum was er een ernstige hypotonie. Zij is 2 jaar en toont een, met name motorische, ontwikkelingsachterstand. Patiënte heeft altijd aangenomen dat de ‘moeilijke partus’ de verklaring was voor de problematiek van haar dochter. Diagnostiek naar de achterstand is niet verricht.

Als patiënte naar onze polikliniek verwezen wordt, bedraagt de graviditeitsduur 32 5/7 week. De reden voor verwijzing is het feit dat haar zus zeer onlangs bevallen is van een dochter die kort na de partus is overleden met het beeld van een congenitale myotone dystrofie (zie figuur 1).

Bij lichamelijk onderzoek heeft patiënte zelf klinisch myotone dystrofie. Verloskundig onderzoek toont een symfyse-fundusafstand van 44 cm (normaal voor de zwangerschapsduur: 29 cm) en de ligging van het kind is door het hydramnion niet palpabel. Echoscopisch onderzoek toont een kind in stuitligging en een massief polyhydramnion. De biometrische waarden van de foetus zijn conform de graviditeitsduur. Er worden echoscopisch geen grove structurele afwijkingen bij de foetus waargenomen. Met patiënte en haar partner wordt besproken dat het kind mogelijk is aangedaan met congenitale myotone dystrofie. Het paar ziet af van verdere invasieve diagnostiek. Bij een graviditeitsduur van 40 2/7 week wordt patiënte electief ingeleid. Na een relatief vlotte partus wordt een zoon in stuitligging volgens Bracht geboren met een Apgar-score van 3 en 5 na respectievelijk 1 en 5 min. De pH in de navelstrengarterie is 7,23 (gemiddeld in een ziekenhuispopulatie: 7,24 (SD: 0,15)). Het kind wordt onmiddellijk overgedragen aan de neonatoloog en direct geïntubeerd en beademd. Het is erg hypotoon en heeft pes equinovarus beiderzijds passend bij een congenitale myotone dystrofie. DNA-diagnostiek bevestigt de diagnose bij moeder evenals bij de zoon.

Ook bij de dochter van patiënte is inmiddels de diagnose ‘congenitale myotone dystrofie’ gesteld en bevestigd met DNA-onderzoek.

De begrippen ‘een moeilijke bevalling’ of ‘zuurstofgebrek tijdens de partus’ worden niet alleen door een lekenpubliek veelvuldig gehanteerd. Men vindt de term ‘perinatale asfyxie’ ook veelvuldig in medische dossiers in de differentiaaldiagnose, óf als werkdiagnose óf als een waarschijnlijkheidsdiagnose voor een mentale retardatie. Met name bij oudere patiënten is vaak niet (meer) duidelijk waar de ‘diagnose’ ‘perinatale asfyxie’ op gestoeld is. Bij de schoonzus van patiënt A was een perinatale asfyxie als de oorzaak benoemd voor de mentale retardatie; echter, de dysmorfieën bij haar kunnen hiermee niet verklaard worden (zie figuur 2). Indien er tijdens de partus complicaties zijn geweest, kan asfyxie of ‘lokaal cerebraal zuurstofgebrek’ in de differentiaaldiagnose staan. Zo ook bij de neef van patiënt B. De diagnose bij deze jongen was in eerste instantie onduidelijk. Tijdens één van de vele gesprekken van de ouders met de behandelend arts is met hen besproken dat perinatale asfyxie één van de (vele) mogelijke oorzaken is. Het is deze ouders moeilijk kwalijk te nemen dat zij niet goed zijn omgegaan met deze differentiaaldiagnostische overweging en die als definitieve diagnose aan de familie hebben medegedeeld.

Ook bij ernstige asfyctische kinderen dient men zich af te vragen of de asfyxie het gevolg kan zijn van een primair lijden. Verschillende neuromusculaire en metabole aandoeningen kunnen gepaard gaan met een asfyxie, zo ook bij patiënt C. Bij elk kind met een mentale retardatie, ook met een goed gedocumenteerde asfyxie, dient dan ook uitgebreid onderzoek verricht te worden naar een eventueel onderliggend lijden. Perinatale asfyxie als diagnose voor een mentale retardatie is onzes inziens een diagnose per exclusionem.

Perinatale asfyxie.

Problemen tijdens de partus kunnen leiden tot zuurstofgebrek en een lage Apgar-score, maar worden gezien bij slechts 3-10 van de kinderen met post partum neurologische morbiditeit.1 Het feit dat de frequentie (2 per 1000 aterme neonaten) sinds de jaren vijftig van de vorige eeuw niet is veranderd, ondanks de invoer van foetale bewaking, toename van interventies en verbeterde neonatale opvang, ondersteunt dit gegeven.

In geval van langdurige peripartale hypoxie is er wel een relatie tussen de pH, de Apgar-score en de eventuele latere neurologische morbiditeit.2 Overigens, lang niet alle neonaten met een ernstige acidose, als gevolg van hypoxie, ondervinden hiervan later nadelige gevolgen. Naast verschil in foetale adaptatie aan hypoxie door redistributie van de bloedstroom naar vitale organen, waardoor de beschikbare zuurstof optimaal wordt benut, lijken vooral genetische factoren en de rijpingsgraad van het centrale zenuwstelsel een rol te spelen. Zuurstofgebrek tijdens de bevalling is niet voldoende gedocumenteerd door alleen een lage Apgar-score. Deze kan ook worden veroorzaakt door bijvoorbeeld prematuriteit, anesthesie of analgesie van de moeder, en ziekten van de neonaat, zoals spieraandoeningen en cardiale afwijkingen.2 Hypoxie als enige oorzaak van latere cerebrale afwijkingen kan alleen in overweging worden genomen indien er een lage Apgar-score is en bovendien een lage pH met een groot basendeficit en tekenen van redistributie van de bloedstroom, zoals gestoorde leverfunctiewaarden en neonatale neurologische sequelae, zoals convulsies of hypotonie resulterend in een encefalopathie.3 Indien dit niet duidelijk het geval is, dient men te zoeken naar een andere oorzaak.

Chromosomale aandoeningen.

Ongeveer één op de 200 pasgeborenen heeft een chromosomale afwijking.4 Chromosomale afwijkingen kunnen onderverdeeld worden naar numerieke afwijkingen berustend op een afwijking van het aantal chromosomen, en structurele afwijkingen als gevolg van een vormafwijking van één (of meerdere) chromosomen. Deze laatste komen vaak familiair voor en leiden nogal eens tot verhoogde risico's op afwijkingen bij het nageslacht. De afwijkingen zijn prenataal al aanwezig en kunnen leiden tot een gecompliceerde partus of symptomen van asfyxie. Dismaturiteit tezamen met congenitale afwijkingen en eventuele dysmorfieën moet de reden zijn om onder andere chromosomaal onderzoek te entameren. Bij oudere patiënten met mentale retardatie en een afwijkend fenotype (patiënt A) is chromosomaal onderzoek niet altijd verricht of is de kwaliteit van het destijds verrichte chromosomale onderzoek naar de huidige maatstaven onvoldoende. In situaties waarbij een familielid mentaal geretardeerd is en er bij een ander familielid kinderwens bestaat, is het daarom zinvol na te gaan of er (voldoende) chromosomale diagnostiek is verricht om een chromosomale oorzaak uit te sluiten.

Fragiele-X-syndroom.

Het fragiele-X-syndroom is met een geschatte prevalentie van 1 op 6000 mannen één van de meest voorkomende vormen van erfelijke mentale retardatie. Het fragiele-X-syndroom kent een geslachtsgebonden overerving; echter, ook bij vrouwen met de erfelijke aanleg kan deze aandoening gepaard gaan met een in ernst sterk uiteenlopende mentale retardatie. De lichamelijke kenmerken zijn variabel, maar de gedragskenmerken zijn bijna altijd aanwezig.5

Met de ontdekking van de oorzakelijke fout in de erfelijke code van het ‘fragile X mental retardation’(FMR1)-gen, werd in 1991 een nauwkeurige diagnose bij patiënten en ‘gezonde’ draagsters mogelijk. De mutatie in het FMR1-gen heeft twee vormen, te weten een premutatie en een volledige mutatie.6 Een volledige mutatie vindt haar oorsprong vaak in een premutatie bij de moeder. Deze geleidelijke evolutie van een normaal FMR1-gen via een premutatie naar een volledige mutatie verklaart waarom er in fragiele-X-families niet altijd een klassiek geslachtsgebonden overervingspatroon wordt waargenomen. Het klinisch beeld bij vrouwen en bij prepuberale jongens kan aspecifiek zijn.6 Deze factoren maken dat het klinisch beeld niet direct herkenbaar is, zoals in de familie van patiënt B. Bij jongens dan wel mannen met een onverklaarde (‘aspecifieke’) mentale retardatie dient het fragiele-X-syndroom dan ook te worden uitgesloten, zeker indien men overgaat tot het inschatten van de herhalingskans op mentale retardatie.

Myotone dystrofie.

Ongeveer één op de 8000 mensen heeft myotone dystrofie. Het betreft een multisysteemziekte waarbij naast de spierdystrofie met myotonie ook diverse andere organen afwijkingen kunnen vertonen. Myotone dystrofie volgt een autosomaal dominante overerving. Het klinisch beeld bij myotone dystrofie kan onderverdeeld worden in 4 typen: congenitaal, juveniel, volwassen en licht.7 De ziekte wordt veroorzaakt door een toename van trinucleotiderepeats (opeenvolgende herhalingen van drie basen; cytosine-thymine-guanine (CTG)) in het myotinekinasegen gelegen op chromosoom 19.7 Per generatie neemt het aantal CTG-repeats toe en meestal ook de ernst van de ziekte.

Met name vrouwen met myotone dystrofie hebben een kans op een kind met de congenitale vorm. Deze congenitale vorm heeft een slechte prognose; deze kinderen worden geboren met een ernstige hypotonie en zij overlijden vaak aan ademhalingsstoornissen.7 Prenataal is er meestal, net als bij patiënt C, een polyhydramnion, omdat deze kinderen een slikstoornis hebben. Vaak verloopt de partus gecompliceerd. Als kinderen met een congenitale myotone dystrofie de neonatale periode overleven, zal de hypotonie geleidelijk verdwijnen. Allen zullen een mentale retardatie ontwikkelen. Indien de diagnose in de familie niet bekend is (zoals bij patiënt C), dient men myotone dystrofie als diagnose te overwegen bij alle kinderen geboren na een polyhydramnion, een perinatale asfyxie of een ernstige hypotonie. Men moet zich hierbij realiseren dat de ziekte qua ernst variabel is en moeders soms slechts alleen een geringe myotonie of spierzwakte tonen bij lichamelijk onderzoek. De familieanamnese kan voor de diagnose nuttig zijn. Bij een vermoeden van myotone dystrofie kan de diagnose met uitgebreid neurologisch onderzoek en DNA-onderzoek bevestigd worden.

Dames en Heren, mentale retardatie kan vele oorzaken hebben en een definitieve diagnose is niet altijd mogelijk. Indien er een gecompliceerde partus en asfyxie zijn geweest, kunnen deze een verklaring zijn voor de mentale retardatie. Dit is vaak (zeker achteraf) moeilijk te verifiëren en veelal betreft het een waarschijnlijkheidsdiagnose. Indien men in de verloskundige anamnese of familieanamnese te maken krijgt met de ‘diagnose’ ‘perinatale asfyxie’, is waakzaamheid geboden. Wij zijn van mening dat men telkens zo nauwkeurig mogelijk dient te verifiëren waar de ‘diagnose’ ‘perinatale asfyxie’ op gebaseerd is; dit geldt des te meer, indien men een inschatting maakt omtrent de herhalingskans van de mentale retardatie. Men moet beoordelen of genetische oorzaken voor de mentale retardatie voldoende zijn uitgesloten. Onderzoek hiernaar is niet alleen van belang voor de patiënt in verband met eventuele therapie en prognose, maar ook omdat dit consequenties kan hebben voor eventuele volgende kinderen in hetzelfde gezin, en zelfs voor andere familieleden met kinderwens.

Literatuur

  1. Rosen MG, Dickinson JC. The incidence of cerebral palsy.Am J Obstet Gynecol 1992;167:417-23.

  2. Berg PP van den, Nelen WLDM, Jongsma HW, Nijland R,Kollée LA, Nijhuis JG, et al. Neonatal complications in newborns withan umbilical artery pH 7.00. Am J Obstet Gynecol 1996;175:1152-7.

  3. Fetal and neonatal neurologic injury. ACOG Technicalbulletin 1992:163. Washington: American College of Obstetricians andGynecologists; 1993.

  4. Jacobs PA, Melville M, Ratcliffe S, Keay AJ, Syme J. Acytogenetic survey of 11,680 newborn infants. Ann Hum Genet1974;37:359-76.

  5. Hagerman RJ, Cronister A. Fragile X syndrome: diagnosis,treatment and research. 2nd ed. Baltimore, Md.: Johns Hopkins UniversityPress; 1996.

  6. Vries LBA de, Oostra BA. Van gen naar ziekte; hetfragiele-X-syndroom: erfelijke mentale retardatie door een groeiend gen.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:474-6.

  7. Die-Smulders C de. Long-term clinical and genetic studiesin myotonic dystrophy proefschrift. Maastricht: UniversitairePers; 2000.