Nieuwe WHO-classificatie voor long- en pleuratumoren

De WHO heeft een nieuwe classificatie van long- en pleuratumoren gemaakt, die elk moment in druk kan verschijnen.1 Vanwege de klinische relevantie voor de keuze van behandeling bespreek ik hier deze vernieuwde classificatie en in het bijzonder de introductie die eraan voorafgaat.

Het ontstaan van longkanker wordt voornamelijk (83) geïnduceerd door het carcinogene effect van sigarettenrook. Van alle kwaadaardige tumoren is longkanker (longcarcinoom) de belangrijkste doodsoorzaak. In overeenstemming met het rookgedrag neemt de incidentie van longkanker bij mannen af en bij vrouwen toe. Veranderingen in rookgedrag zullen op den duur dramatische gevolgen hebben voor de incidentie van longkanker en de mortaliteit daardoor. In de laatste twintig jaar verdubbelde in West-Europa het aantal longkankergevallen bij de vrouw. In 1995 werden in Nederland 8725 nieuwe gevallen van longkanker geregistreerd, waarvan 6892 bij mannen en 1833 bij vrouwen.2 Omgerekend naar het aantal per 100.000 inwoners per jaar van de zogenaamde Europese standaardbevolking is de Europese gestandaardiseerde ratio (‘European standardized rate’ (ESR)) van nieuwe gevallen van longkanker voor mannen 94,1 en voor vrouwen 21,7. In vergelijking met andere industrielanden zijn dit hoge aantallen. Een Nederlandse huisarts zal ongeveer 1 tot 2 nieuwe patiënten met longkanker per jaar zien.

De leeftijdspiek van het voorkomen van longkanker ligt tussen 60 en 70 jaar. De mediane leeftijd ligt tussen 65-69 jaar. Meer dan de helft van de patiënten is ouder dan 65 jaar. Ongeveer 90 van de patiënten met longkanker overlijdt aan de ziekte, bij 60 gebeurt dat binnen één jaar na het stellen van de diagnose. De incidentie en de mortaliteit ontlopen elkaar dus nauwelijks.

Thans zijn naast operatie, radiotherapie en chemotherapie of combinaties daarvan ook bronchoscopische interventietechnieken aan de orde, zoals cryotherapie, diathermie, neodymium-yttrium,aluminium, granaat(Nd-YAG)-laserbehandeling, brachytherapie, fotodynamische therapie en endobronchiale stentplaatsing.

Belang van classificatie

Het classificeren van longtumoren is van doorslaggevend belang voor de keuze van de behandeling. Voor het kleincellig carcinoom (20-25 van alle longtumoren) is een operatieve behandeling in het algemeen uitgesloten omdat de tumorziekte doorgaans al is gemetastaseerd bij het stellen van de diagnose; dit in tegenstelling tot de niet-kleincellige carcinomen. Van 25 van de patiënten met een niet-kleincellig carcinoom, die in opzet een curatieve operatie ondergaan, zal 70 (stadium I) tot 30 (stadium IIIA) volledig genezen, afhankelijk van het stadium waarin de longkanker zich bevindt.3 Echter, een niet onaanzienlijk percentage van deze patiënten heeft daarna toch nog een risico dat zich bij hen een tweede primaire longtumor ontwikkelt, al of niet van hetzelfde type als de eerste primaire tumor. Ditzelfde geldt ook voor patiënten met een maligniteit in het KNO-gebied: ook deze patiënten hebben een sterk verhoogd risico op een tweede primaire tumor, die zich dan in de long bevindt.

Diverse klinische trials lopen momenteel om de waarde van chemo- of radiotherapeutische behandelingsvormen te toetsen, zowel bij het kleincellig als bij het niet-kleincellig longcarcinoom.

Voor de belangrijkste en meest voorkomende tumor van de pleura, het maligne mesothelioom, is asbestexpositie de oorzakelijke factor. Van de kant van de overheid wordt zeer veel aandacht geschonken aan deze relatie.4 In 1995 was het aantal nieuwe gevallen in Nederland 345 (310 bij mannen en 45 bij vrouwen).2 Gecorrigeerd naar de Europese standaardbevolking geeft dit een ESR voor mannen van 4,3 en voor vrouwen van 0,5. Voor het maligne mesothelioom geldt dat, afhankelijk van het tumortype, pogingen tot behandeling worden ingesteld die vooralsnog alle palliatief zijn gebleken. De mediane overleving van patiënten met een maligne mesothelioom is 11 maanden na het stellen van de diagnose.

Een classificatie van long- en pleuratumoren is niet alleen van essentieel belang voor behandelingsvormen, maar ook voor daarop gerichte epidemiologische en biologische onderzoeken.

nieuwe who-classificatie

De nieuwe classificatie van long- en pleuratumoren van de WHO is de opvolger van de vorige 2 edities,1 die dateren van 1967 en 1981. Panelleden uit 14 landen kwamen onder leiding van 5 coördinatoren (W.D.Travis, T.V.Colby, B.Corrin, Y.Shimosato, E.Brambilla) tot een gewijzigde classificatie en tot een gestandaardiseerde nomenclatuur op basis van recente diagnostische methoden. De herziene versie geeft de huidige stand van de kennis over long- en pleuratumoren weer. Ongetwijfeld zullen in de loop van de komende tijd wederom modificaties nodig zijn.

In de nieuwe classificatie wordt de gekozen indeling van de tumoren beter toegelicht dan in de vorige 2 uitgaven. Een leesbare en begrijpelijke tekst gaat aan de histologische classificatie vooraf.

In dit artikel wordt niet ingegaan op de zeer grote variatie aan longtumoren. Slechts de belangrijkste, voor de dagelijkse praktijk opportune wijzigingen komen aan de orde, waarbij mede gelet is op de incidentie van de verschillende subtypen. Zeldzame tumoren worden niet besproken.

In dit korte overzicht worden de begrippen ‘tumor’ en ‘neoplasma’ aan elkaar gelijk gesteld; met het gebruik van deze woorden wordt daarmee geen uitspraak gedaan over de benigne of maligne aard van de tumor.

classificatie van longtumoren

De nieuwe classificatie gaat uit van de conventionele lichtmicroscopische manier waarop tumoren worden getypeerd en gegradeerd naar hun differentiatie. Additionele technieken (uit histochemie, immunohistochemie, elektronenmicroscopie en moleculaire biologie) worden weliswaar in de nadere bespreking van de classificatie genoemd, maar de resultaten hiervan vormen voor de typering geen doorslaggevend argument. Wel hebben deze technieken het inzicht dermate verdiept dat ze een grote rol hebben gespeeld bij de besluitvorming te komen tot een andere rangschikking of tot een andere nomenclatuur van tumoren. Hieronder worden gegroepeerd de wijzigingen beschreven. Ter illustratie wordt in figuur 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 8 een aantal kenmerkende beelden vertoond.

Preïnvasieve dysplastische afwijkingen

Bij het hanteren van het begrip ‘preïnvasief’ mag men er niet van uitgaan dat dit betekent dat de waargenomen afwijkingen inderdaad ook altijd zullen leiden tot een carcinoom. Men veronderstelt dat het niet is uitgesloten dat een weefsel met een dysplastische afwijking zich weer kan herstellen.

In deze uitgave van de WHO-classificatie wordt meer aandacht gevraagd voor de preïnvasieve dysplastische epitheelveranderingen. Duidelijke richtlijnen worden gegeven over de gradering van het dysplastische (en metaplastische) plaveiselepitheel tot aan het stadium van het carcinoma in situ (zie figuur 1). Bovendien heeft men aan deze groep van premaligne afwijkingen twee categorieën toegevoegd: de atypische adenomateuze hyperplasie en de diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie.

- De atypische adenomateuze hyperplasie wordt thans als een voorstadium van het adenocarcinoom beschouwd; de differentiaaldiagnose met het bronchiolo-alveolairecelcarcinoom (dat komt later aan de orde) kan erg moeilijk zijn. Ter onderscheid: de diameter van een bronchiolo-alveolairecelcarcinoom is meestal groter dan 1 cm en die van een atypische adenomateuze hyperplasie kleiner dan 0,5 cm.

- De diffuse idiopathische pulmonale neuro-endocriene celhyperplasie kan gepaard gaan met fibrose en obstructie van de perifere luchtwegen en kan in zeldzame gevallen een preneoplastische afwijking zijn. Deze afwijking kan echter ook op zichzelf staan. Neuro-endocriene celhyperplasie is de voorloper van multipele tumortjes (arbitraire maat: kleiner dan 0,5 cm diameter), en ondanks het invasieve karakter geclassificeerd als ‘tumorachtige afwijkingen’, en van het perifere typische carcinoïd (diameter > 0,5 cm) en het atypische carcinoïd.

Een preïnvasieve fase van het kleincellig carcinoom, in de zin van een carcinoma in situ, is nog steeds niet bekend.

Longcarcinomen

Het overgrote deel van de kwaadaardige longtumoren wordt klinisch gerubriceerd als kleincellig of niet-kleincellig (dat wil zeggen: grootcel lig) longcarcinoom. Longartsen zijn geneigd deze sterk vereenvoudigde classificatie aan te houden op grond van de klinische manifestatie, het biologisch gedrag van de tumor en de behandelingsmogelijkheden. Er zijn echter argumenten om zeer sceptisch te staan tegenover deze tweedeling. Klinisch-pathologische evaluatie heeft bewezen dat nadere typering van de groep niet-kleincellig (of grootcellig) carcinoom (met de typen: plaveiselcelcarcinoom (zie figuur 2), adenocarcinoom (zie figuur 3), adenosquameus carcinoom, grootcellig ongedifferentieerd carcinoom (zie figuur 5)) vooralsnog van waarde blijft als prognostische graadmeter. Er blijken ook duidelijke geografische verschillen te bestaan in voorkomen van bijvoorbeeld het adenocarcinoom en het plaveiselcelcarcinoom.

Van de 5 meest voorkomende longcarcinomen (tabel 1) wordt in de Verenigde Staten de hoogste incidentie gezien bij het adenocarcinoom, terwijl in de Europese landen de hoogste incidentie bij het plaveiselcelcarcinoom wordt waargenomen.

Samenvattend

Bij het beoordelen van een carcinoom van de long is de typering van groot belang. Een carcinoom kan klein- of grootcellig zijn. Is het carcinoom grootcellig, dan moet men de differentiatie van het tumorweefsel aangeven, hetgeen inhoudt dat men beschrijft of er sprake is van een plaveiselcellige differentiatie, een adenodifferentiatie of van beide. Wordt er geen differentiatie gezien, dan spreekt men van ‘grootcellig ongedifferentieerd carcinoom’ (zie figuur 5). Een kleincellig carcinoom is per definitie ongedifferentieerd en wordt daarom ook wel ‘anaplastisch carcinoom’ genoemd.

In de nieuwe classificatie zijn de twee subtyperingen van het kleincellig carcinoom ‘oat-cell carcinoma’ en ‘kleincellig carcinoom van intermediaire-celtype’ niet meer opgenomen, omdat dit onderscheid noch voor de behandeling, noch voor de prognose van enige betekenis is gebleken.

Heterogeniteit van carcinomen

Vele carcinomen van de long tonen meer dan één weefseldifferentiatie, een teken van heterogeniteit. Biopsieën kunnen daardoor wel eens leiden tot een verkeerde histopathologische typering. Een werkelijke weefseldiagnose kan in wezen pas dan worden afgegeven als men de hele tumor in handen heeft en men kan vaststellen dat een tweede herkenbare differentiatie al of niet meer dan 10 van de tumor uitmaakt. Bij een aandeel van meer dan 10 moet de betreffende differentiatie in de conclusie voorkomen.

Spectrum van neuro-endocriene tumoren

Ofschoon de verschillende neuro-endocriene tumoren gemeenschappelijke kenmerken hebben, zijn ze toch heterogeen. Daarom wordt deze groep tumoren weliswaar in hun samenhang besproken (tabel 2), maar niet als zodanig geclassificeerd. Totaal nieuw zijn de criteria die voor het classificeren van deze neuro-endocriene tumoren worden gehanteerd. De termen ‘carcinoïd’ en ‘atypisch carcinoïd’ blijven gehandhaafd. Dit geldt ook voor de termen ‘klein-’ en ‘grootcellig neuro-endocrien carcinoom’. Daarmee wordt het gebruik van een andere terminologie, zoals in de literatuur eerder wel is voorgesteld, niet overgenomen.

Carcinoïd en het atypische carcinoïd

Het carcinoïd en het atypische carcinoïd onderscheiden zich van elkaar door de mitotische activiteitsindex (MAI: aantal mitosen per 2 mm²). Voor het carcinoïd geldt een MAI figuur 7). Carcinoïden hangen niet duidelijk samen met rookgewoonten, tonen relatief frequent hyperplasie van neuro-endocriene cellen en tonen geen heterogeniteit, dit in tegenstelling tot het klein- en grootcellige neuro-endocriene carcinoom.

De consequentie van de diagnose ‘atypisch carcinoïd’ wordt in de nieuwe classificatie benadrukt. Het betreft evenals het carcinoïd een maligne tumor, waarvoor alleen een chirurgische benadering in aanmerking komt (zie figuur 8); de prognose is opvallend slecht, in tegenstelling tot die van het carcinoïd.

Klein- en grootcellige neuro-endocriene carcinomen

Klein- en grootcellige neuro-endocriene carcinomen heeft men ontkoppeld van de beide hiervoor genoemde tumoren, omdat ze van een hoge maligniteitsgraad zijn. De MAI is > 10. Deze tumoren laten bij moleculair-biologisch onderzoek dikwijls p53-mutaties zien. Op klinische gronden (reactie op chemotherapie) is ervoor gekozen het grootcellige neuro-endocriene carcinoom te classificeren als een subtype van het grootcellige carcinoom. Ondanks de gegeven criteria blijven er toch diagnostische problemen bestaan. Dit kan mede te wijten zijn aan de grootte van een biopt of de representativiteit daarvan. Differentiaaldiagnostisch komen moeilijkheden voor tussen de diagnosen groot- versus kleincellig neuro-endocrien carcinoom en tussen atypisch carcinoïd versus grootcellig neuro-endocrien carcinoom.

Grootcellige carcinomen met neuro-endocriene differentiatie

In tegenstelling tot de groep van neuro-endocriene carcinomen, die een histologisch karakter hebben waaraan het neuro-endocriene celtype is af te lezen, komen er grootcellige (dat is: niet-kleincellige) carcinomen voor die deze histologische kenmerken niet hebben, maar wel bij immuunhistochemisch of elektronenmicroscopisch onderzoek een neuro-endocriene weefseldifferentiatie tonen. Tot in ongeveer 20 van de grootcellige carcinomen (plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en grootcellig ongedifferentieerd carcinoom) kunnen deze bevindingen worden gedaan. Tot op heden is het onduidelijk hoe het biologische gedrag van deze tumoren precies is. Daarmee is het ook onduidelijk welke behandeling men het beste kan kiezen en welke overlevingsresultaten te behalen zijn.

Adenocarcinomen

Adenocarcinomen zijn over het algemeen erg heterogeen (zie figuur 3). In de nieuwe classificatie wordt daarop gewezen. Dit geldt ook voor verschillende subtypen. Voor het bronchiolo-alveolairecelcarcinoom (BAC; zie figuur 4) worden striktere criteria gegeven. Het BAC wordt gedefinieerd als een niet-infiltrerend carcinoom. Bij infiltratie in stroma, vasculatuur of pleura wordt de tumor gediagnosticeerd als ‘adenocarcinoom van het gemengde type met bronchiolo-alveolaire groeiwijze’. Het BAC is het enige adenocarcinoom met een opmerkelijk betere prognose.

Centrale alveolaire collaps met fibrosering, die vaak bij adenocarcinomen optreedt, moet niet worden geïnterpreteerd als uiting van tumorgroei rondom een litteken. Het gebied van sclerosering is onderdeel van de tumor, zoals dat ook wordt gezien bij primaire adenocarcinomen in andere organen, in het bijzonder de mamma.

Tenslotte wordt in het kader van het invasieve karakter van het adenocarcinoom de betekenis van het aantonen van de doorbraak van elastische lamellen van vaten en pleura benadrukt. Vaatingroei is van betekenis voor metastaseringskansen; pleura-ingroei voor de stagering van de tumor.

Carcinomen met pleiomorfe, sarcomatoïde of sarcomateuze elementen

Deze tumoren worden om praktische redenen in één groep ondergebracht, hoewel het heterogene tumoren betreft. Immunohistochemisch onderzoek heeft veel bijgedragen aan het ontrafelen van de aard van deze tumoren. Ze worden als carcinomen beschouwd, onafhankelijk van de vraag of er epitheliale kenmerken kunnen worden aangetoond of niet. Een diagnostisch criterium is dat de pleiomorfe component > 10 moet zijn. Tumoren met heterogene mesenchymale elementen worden ‘carcinosarcomen’ genoemd.

Moleculair-biologische kenmerken

Tenslotte wordt er in de begeleidende tekst van de classificatie een korte opsomming gegeven over de moleculair-biologische bevindingen bij benigne epitheliale tumoren en bij maligne tumoren (plaveiselcelcarcinoom, neuro-endocriene carcinomen, adenocarcinomen, grootcellig ongedifferentieerd carcinoom, pleiomorfe en sarcomateuze carcinomen, wekedelentumoren en mesotheliale tumoren). Weliswaar worden deze moleculair-biologische bevindingen bij de groepering van de tumoren in deze classificatie niet gebruikt, maar het geheel geeft heel duidelijk aan in welke richting het diagnostisch onderzoek zich in de naaste toekomst zal gaan ontwikkelen.

classificatie van pleuratumoren

De classificatie van pleuratumoren heeft slechts een geringe wijziging ondergaan, vergeleken met de vorige editie. Het benigne mesothelioom wordt nu ‘gelokaliseerde fibreuze tumor’ genoemd en wordt beschouwd als een wekedelentumor van de pleura; ook wordt nu een maligne variant van deze tumor onderkend. Aan de mesotheliale tumoren wordt de (benigne) adenomatoïde tumor toegevoegd. Bij de subtypering van het maligne mesothelioom (tabel 3) wordt nu ook een desmoplastisch type onderscheiden (10 van alle maligne mesotheliomen).5 Dit werd gedaan vanwege de differentiaaldiagnose ten opzichte van pleurafibrose en metastasen van adenocarcinomen in de pleura die gepaard kunnen gaan met een desmoplastische stromareactie.6

Een extra toegevoegde tabel bij de classificatie geeft een overzicht over de betekenis van de immunohistochemische bevindingen bij de differentiaaldiagnose van het maligne mesothelioom. De aanwezigheid van epitheliale en mesenchymale kenmerken, het ontbreken van expressie van carcino-embryonaal antigeen en tenslotte de aanwezigheid van glycogeen in de mesotheliale tumorcellen zijn ten dele richtinggevend voor het bepalen van de cel van origine. Daarnaast kunnen overigens nog andere markers ondersteunend zijn voor de diagnose ‘maligne mesothelioom’.

beschouwing

De nieuwe WHO-classificatie voor long- en pleuratumoren schenkt ruime aandacht aan de wijzigingen die in de classificatie worden doorgevoerd in vergelijking met de 2e editie van 1981. Een zeer begrijpelijke tekst leert de lezer wat in de afgelopen jaren door onderzoek tot stand is gekomen. Het is klinisch relevant de thans voorgestelde classificatie te volgen. Klinisch-pathologische onderzoeken (trials) dienen dan ook op deze classificatie geënt te zijn.

In het panel dat de nieuwe classificatie opstelde, hadden zitting: W.D.Travis, T.V.Colby, B.Corrin, Y.Shimosato, E.Brambilla, E.Alvarez-Fernandez, S.P.Hammar, P.S.Hasleton, F.R. Hirsch, B.Mackay, H.Popper, R.H.Steele, S.Aisner, A.Churg, L.P.Dehner, A.F.Gazdar, D.W.Henderson, N.A.Jambheker, M.N.Koss, K.M.Muller, N.Petrovitchev, P.Saldiva, M.Sheppard, Sj.Sc.Wagenaar, L.Wei-hua.