Enkele patiënten met een gemetastaseerde gastro-intestinale stromaceltumor: gekeerde kansen door de introductie van imatinib
Open

Klinische les
21-10-2003
H. Gelderblom en J. Verweij
Zie ook de artikelen op bl. 2044, 2051 en 2072.

Dames en Heren,

De prognose van patiënten met een irresectabele of gemetastaseerde gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) was tot voor kort infaust. Met de recente ontwikkeling van een geheel nieuwe groep geneesmiddelen, de zogenaamde tyrosinekinaseremmers, is hier verandering in gekomen. De introductie van imatinib (voorheen STI571) voor deze indicatie heeft de prognose bij deze patiëntengroep dramatisch veranderd.1 2 Wij laten u dat zien aan de hand van het ziektebeloop bij 3 patiënten.

Patiënt A, een 40-jarige man, was bekend wegens een naar de lever en in de peritoneale holte gemetastaseerde GIST, die uitging van de maag. Hij onderging zonder succes 2 vormen van chemotherapie, waarna hem verteld werd dat er geen antitumorbehandeling meer mogelijk was en dat de prognose op korte termijn infaust was. Enkele dagen later hoorde de behandelend arts van een lopend fase-I-onderzoek met imatinib. Hij verwees patiënt, met diens instemming, voor deelname. Bij hernieuwd pathologieonderzoek van de primaire tumor bleek deze het proto-oncogen c-kit tot expressie te brengen. Het 18F-fluorodeoxyglucose-positronemissietomogram (FDG-PET) toonde sterke activiteit in de lever en in het gebied van het kleine bekken, overeenkomend met enorme tumordeposities in de lever en het peritoneum, zoals vastgelegd op de CT-scan.

Bij opname had patiënt veel last van nachtelijke transpiratie en extreme vermoeidheid. Zijn conditie was desondanks nog redelijk goed. De buik was bij lichamelijk onderzoek geheel gevuld met tumor. Bij het laboratoriumonderzoek (referentiewaarden tussen haakjes) waren de serumactiviteiten verhoogd van alkalische fosfatase: 141 U/l (40-120), aspartaataminotransferase (ASAT): 59 U/l (5-40) en lactaatdehydrogenase (LDH): 897 U/l (200-450). Op de volgende dag nam patiënt voor het eerst imatinib in, in een dosis van 500 mg 2 dd conform het onderzoeksprotocol. Een dag later meldde hij dat al zijn klachten verdwenen waren en dat hij zich als herboren voelde. Dit effect hield aan tot de laatste follow-up, inmiddels bijna 2,5 jaar later. De FDG-PET-scintigrafie werd kort na het begin van de behandeling met imatinib herhaald en toonde geen activiteit meer. Een CT-scan na anderhalve maand toonde meer dan 50 afname van de tevoren aanwezige tumoren (figuur) en deze regressie zette zich daarna voort, zonder dat de ziekte ooit volledig verdween. De leverfunctiestoornissen verdwenen binnen enkele dagen. Als enige bijwerking heeft patiënt een kortdurende huiduitslag gehad, die spontaan weer verdween. Hij is sinds drie maanden na het begin van de behandeling weer volledig aan het werk en is daarna klachtenvrij gebleven. Hij blijft ingesteld op imatinib.

Bij patiënt B, een 77-jarige vrouw met een uitgebreide cardiale voorgeschiedenis, werd een partiële dunnedarmresectie verricht in verband met een GIST. Twee maanden later werden levermetastasen gevonden die positief waren voor het c-kit-eiwit. In eerste instantie vond men haar te oud voor deelname aan een imatinibonderzoek, maar op grond van positieve bevindingen bij enkele andere patiënten werd zij alsnog aangemeld voor deelname aan een fase-III-studie met imatinib. Recent had zij nog geleden aan instabiele angina pectoris en decompensatio cordis.

Bij presentatie op onze polikliniek was patiënte in een matige conditie. Zij was erg moe en had continu buikpijn, maar zij had op dat moment geen angineuze klachten. Zij gebruikte verapamil en furosemide, maar haar inspanningstolerantie was nagenoeg nihil. Bij het lichamelijk onderzoek viel verder op dat er een irregulaire pols was, en een ‘schavende’ systolische souffle. De lever reikte tot 3 cm onder de rechter ribbenboog. Het ECG toonde regelmatige ventriculaire extrasystolen en de linkerventrikelejectiefractie was niet afwijkend. Dit laatste was reden om ondanks bestaande zorgen over de algehele en cardiale situatie patiënte toch te accepteren voor deelname aan de fase-III-studie.

Een maand nadat de levermetastasen waren geconstateerd, begon patiënte met imatinib in een dosis van 400 mg 1 dd. De bijwerkingen waren licht en bestonden uit voorbijgaande huiduitslag, ascitesvorming en periorbitaal oedeem. Momenteel heeft patiënte alleen last van jeukende ogen door de medicatie. De verschijnselen van de ziekte verdwenen in de loop van 4 weken en zijn tot op heden, dat is ruim anderhalf jaar na het begin van de medicatie met imatinib, niet teruggekeerd. Op de CT-scan zijn de aanvankelijk aanwezige levermetastasen meer dan 50 in omvang afgenomen. Patiënte voelt zich momenteel uitstekend en meldde onlangs terloops dat haar familie maar niet kan wennen aan het idee dat zij inmiddels niet overleden is. Zij hadden zich na de bevinding van de levermetastasen al geheel op dit overlijden ingesteld.

Patiënt C, een 48-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van hypertensie, paniekstoornis, chronische obstipatie, gastritis, uterusextirpatie, appendectomie en 2 maal sectio caesarea, kreeg in enkele weken tijd het beeld van continue pijnklachten in de rechter onderbuik, gevolgd door anorexie, vermoeidheid en een opgezwollen buik. Bij lichamelijk onderzoek zag men een zieke, vermoeide vrouw met een grote vaste zwelling in de rechter onderbuik en later ook ascites. Patiënte werd elders opgenomen voor diagnostiek. Er waren geen lever- of nierfunctiestoornissen. Op de CT-scan werden een vrij grote hoeveelheid ascitesvocht gezien en uitgebreide peritoneale tumormassa's in de gehele buik. De adnexa waren niet afwijkend. Een percutaan biopt uit de tumor liet het beeld zien van een GIST en was positief voor het c-kit-eiwit.

Toen patiënte bij ons kwam, werd bij revisie van het pathologiemateriaal de diagnose ‘GIST’ bevestigd. Inmiddels was de pijn dermate ernstig dat zij een fentanylpleister gebruikte met een sterkte van 50 ?g per uur, in combinatie met paracetamol 3 g per dag. Patiënte was totaal bedlegerig en werd via een neussonde gevoed. Ondanks haar slechte fysieke conditie (zij had een WHO-score van 3) werd zij verwezen voor behandeling met imatinib in fase-III-studieverband, omdat de behandeling als weinig belastend werd ingeschat en deze een grote kans op verkleining van de tumor had. Zij kreeg imatinib in een dosis van 400 mg 1 dd.

Binnen enkele weken was er een sterke verbetering van haar conditie: met het gebruik van de fentanylpleister kon worden gestopt en de neussonde werd verwijderd. Zij had, behoudens licht periorbitaal oedeem, geen last van bijwerkingen. Wel maakte zij een kortdurende periode door met cholestatische leverfunctiestoornissen en pijn in de rechter bovenbuik, met daarbij een echografisch verdikte galblaaswand. Deze klachten verdwenen spontaan. Inmiddels is haar conditie vrijwel zoals vóór aanvang van haar ziekte en bij CT na 2 maanden was er een duidelijke partiële respons. Momenteel wordt zij al ruim 1 jaar behandeld en is een verdere verkleining van de tumoren op de CT-scans te zien.

De 3 beschreven patiënten illustreren ieder het succesverhaal van de snelle ontwikkeling van imatinib voor gemetastaseerde of irresectabele GIST's. In GIST's is het proto-oncogen c-kit gemuteerd; die mutatie heeft als product een transmembraneuze groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit (KIT), die, in tegenstelling tot het ongemuteerde eiwit, autonoom geactiveerd kan raken, dat is zonder de betreffende ligand.3 Imatinib gaat een interactie aan met deze GIST-specifieke groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit, waarbij het dat enzym remt.4 Gepubliceerde responspercentages bedragen respectievelijk 691 en 542 in fase-I- en -II-studieverband. De bedreigendste bijwerking in deze studies was een intra-abdominale of intratumorale bloeding (5) en de frequentst gerapporteerde bijwerkingen waren lichte misselijkheid, diarree, spierpijn, vermoeidheid, huiduitslag, oedeem, hoofdpijn en buikpijn.

Het feit dat tot voor kort geen enkele antitumorbehandeling mogelijk was voor deze groep patiënten, gekoppeld aan de hoge responspercentages in de klinische trials, heeft geleid tot een snelle registratie van het medicament voor deze indicatie.

De verwachtingen rond imatinib en andere signaaltransductieremmers zijn nu hooggespannen en de situatie wordt door sommigen vergeleken met die rond de introductie van cisplatine enkele decennia geleden. Vooralsnog lijkt het indicatiegebied van imatinib als monotherapie binnen de oncologie van solide tumoren zich echter behalve tot de GIST te gaan beperken tot enkele zeldzamere ziektebeelden, zoals dermatofibrosarcoma protuberans.5 6 In mei van dit jaar werd het volgende geneesmiddel in de reeks, gefitinib (eerder bekend als ZD 1839), een orale remmer van het epitheliale-groeifactorreceptor(EGFR)-tyrosinekinase, als monotherapie voor het gemetastaseerde chemotherapieresistente niet-kleincellige longcarcinoom in de VS geregistreerd en het is in Nederland voor dezelfde indicatie beschikbaar op basis van ‘gebruik uit mededogen’ (‘compassionate use’). Toekomstige ontwikkelingen op het gebied van signaaltransductieremmers zullen zich afspelen op het gebied van remming van tumorspecifieke kenmerken, remming van meerdere signaaltransductieroutes tegelijk, en combinaties met chemo- en radiotherapie. Ook de plaatsbepaling ten opzichte van chirurgie en in de adjuvante setting zal worden onderzocht.

Patiënt A illustreert dat fase-I-onderzoek in incidentele gevallen tot tumorrespons kan leiden. Medicamenten met codenamen zoals STI571 (afgeleid van ‘signaaltransductie-inhibitor 571’) zijn zeker niet uitnodigend en het patiënteninformatieformulier vermeldt bovendien terecht dat het officiële doel van fase-I-onderzoek is om de toxiciteit van medicijnen bij mensen vast te stellen, niet om de tumorrespons te beoordelen. Vier publicaties rapporteren gezamenlijk over 23.246 patiënten in fase-I-studies van antineoplastische geneesmiddelen.7-10 Het gemiddelde algehele responspercentage is 5. Wanneer de fase-I-behandeling echter zorgvuldig afgestemd wordt op de medische situatie en het tumortype van de patiënt, is een tumorresponspercentage tot 40,7 en bij imatinib dus 69,1 mogelijk.

Patiënt B was bejaard, cardiaal gecompromitteerd en zij verkeerde in een matige algemene conditie door de grote tumormassa, terwijl patiënt C hierdoor in een zeer slechte conditie verkeerde. Beide patiënten zouden normaal gesproken afgewezen worden voor conventionele cytotoxische chemotherapie. Het feit dat het hier in principe om een weinig toxische behandeling ging met hoge responskans leidde ertoe dat beide patiënten toch geaccepteerd werden voor behandeling. Achteraf kan geconcludeerd worden dat deze beslissing de juiste is geweest. Dit betekent echter niet dat alle patiënten voor behandeling met imatinib in aanmerking zouden kunnen komen: ten aanzien van behandeling bij hyperbilirubinemie of gestoorde nierfunctie is bijvoorbeeld nog te weinig bekend.

Dames en Heren, wij hebben u 3 patiënten beschreven met een gemetastaseerde GIST, die tot voor kort een infauste prognose op korte termijn zouden hebben gehad. De ontwikkeling van imatinib kwam voor hen net op tijd en behandeling met dit medicament bij patiënt A in fase-I-studieverband had, in deze setting tegen de gangbare verwachting in, een uiterst positief resultaat. De andere 2 patiënten illustreren dat, in tegenstelling tot bij klassieke cytotoxische chemotherapie, slechte conditie geen contra-indicatie is voor deze behandeling. De tijd zal moeten leren of de respons bij deze patiënten van lange duur zal zijn en hoe de toxiciteit van het medicament op lange termijn is. Vanwege het nog ontbreken van complete respons betekent de behandeling met imatinib voor hen een chronische behandeling. Met de succesvolle ontwikkeling van imatinib is, nu ook binnen de oncologie van solide tumoren, een spannend tijdperk aangebroken van de ontwikkeling van een potentieel nieuwe reeks van signaaltransductieremmers.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Oosterom AT van, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donatodi Paola E, Dimitrijevic S, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571)in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet2001;358:1421-3.

  2. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Abbeele AD van den,Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate inadvanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med2002;347:472-80.

  3. Besmer P, Murphy JE, George PC, Qiu F, Bergold PJ,Lederman L, et al. A new acute transforming feline retrovirus andrelationship of its oncogene v-kit with the protein kinase gene family.Nature 1986; 320:415-21.

  4. Gelderblom H, Hogendoorn PCW, Graaf WTA van der, VerweijJ. Imatinib, een specifieke tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling vanpatiënten met een gastro-intestinale stromaceltumor.Ned Tijdschr Geneeskd2003;147:2051-5.

  5. Maki RG, Awan RA, Dixon RH, Jhanwar S, Antonescu CR.Differential sensitivity to imatinib of 2 patients with metastatic sarcomaarising from dermatofibrosarcoma protuberans. Int J Cancer2002;100:623-6.

  6. Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, Norwood TH, Mirza S,Conrad EU, et al. Molecular targeting of platelet-derived growth factor B byimatinib mesylate in a patient with metastatic dermatofibrosarcomaprotuberans. J Clin Oncol 2002;20:3586-91.

  7. Estey E, Hoth D, Simon R, Marsoni S, Leyland-Jones B,Wittes R. Therapeutic response in phase I trials of antineoplastic agents.Cancer Treat Rep 1986;70:1105-15.

  8. Decoster G, Stein G, Holdener EE. Responses and toxicdeaths in phase I clinical trials. Ann Oncol 1999;1:175-81.

  9. Von Hoff DD, Turner J. Response rates, duration ofresponse, and dose response effects in phase I studies of antineoplastics.Invest New Drugs 1991;9:115-22.

  10. Itoh K, Sasaki Y, Miyata Y, Fujii H, Ohtsu T, Wakita H,et al. Therapeutic response and potential pitfalls in phase I clinical trialsof anticancer agents conducted in Japan. Cancer Chemother Pharmacol1994;34:451-4.