Diagnostische en farmacotherapeutische opties bij acuut ernstig bloedverlies
Open

Stand van zaken
29-09-2004
P.W. Kamphuisen, M. Levi, M.G.J. van Kraaij, H.A.H. Kaasjager en J.P.M. Frölke

- De stolling van patiënten met ernstig bloedverlies wordt in gevaar gebracht door hypothermie, metabole acidose op basis van gestoorde weefselperfusie, verlies van stollingsfactoren en bloedplaatjes bij een verhoogd verbruik daarvan, en door massale infusie met plasmavervangingsmiddelen.

- Bij de diagnostiek van ernstig bloedverlies zijn de huidige stollingstests onvoldoende betrouwbaar en te tijdrovend om de gevolgen van ernstig bloedverlies en het effect van farmacotherapeutische interventies te evalueren.

- Verschillende hemostatica lijken effectief voor de behandeling van bloedverlies bij electieve chirurgie, maar zijn onvoldoende onderzocht bij ernstig bloedverlies.

- Een rationeel transfusiebeleid met suppletie van voldoende plasma is bij de behandeling van patiënten met ernstig bloedverlies onontbeerlijk.

Zie ook het artikel op bl. 1901.

Het goed functioneren van de bloedstolling speelt bij het tot staan komen van bloedingen een cruciale rol. Met name bij diffuus bloedverlies of bij ernstige shock is chirurgische controle van de bloeding moeilijk en is agressieve correctie van coagulopathie noodzakelijk.

In dit artikel bespreken wij de diagnostische en therapeutische mogelijkheden bij patiënten met acuut, ernstig bloedverlies.

pathogenese

Electieve en acute chirurgische ingrepen die gepaard kunnen gaan met ernstig bloedverlies zijn onder andere long- en levertransplantaties, hepatectomie, vaatchirurgische ingrepen, zoals in geval van een aneurysma aortae, en grote orthopedische en cardiochirurgische operaties; ook ernstige verbloedingen in thorax, buik en bekken als gevolg van een trauma horen bij deze categorie bloedverlies.1 De frequentie van ernstig bloedverlies door coronaire-bypasschirurgie varieert, maar bedraagt 3-5 wanneer ernstig bloedverlies wordt gedefinieerd als een perioperatieve toediening van meer dan 10 eenheden erytrocytenconcentraat; in ongeveer de helft van deze gevallen is een reoperatie vereist.2

Als ernstig bloedverlies niet tijdig onder controle wordt gebracht, kan een neerwaartse spiraal ontstaan. Door de bloeding treedt verlies van stollingsfactoren en bloedplaatjes op. Massale vochtinfusie met crystalloïden, synthetische colloïden, dextranen en hydroxy-ethylzetmeel kan leiden tot een lagere concentratie van stollingsfactoren (hemodilutie) met een toename van het bloedverlies.3 Toediening van meer dan 1 l per uur synthetische plasmavervangers kan de primaire hemostasefunctie verstoren, waarschijnlijk door een verminderde functie van Von Willebrand-factor.4 Suppletie van verloren bloed door middel van vele eenheden erytrocytenconcentraat zonder bloedplaatjes of stollingsfactoren verergert coagulopathie.5 Wanneer ernstig bloedverlies persisteert, kunnen op basis van massale volumetherapie hypothermie en acidose ontstaan, die de reeds bestaande stollingsstoornissen verergeren. Massaal verbruik van de reeds gedepleerde stollingsfactoren kan uiteindelijk leiden tot diffuse intravasale stolling en multiorgaanfalen (figuur).

diagnostiek van stollingsstoornissen

Teneinde het effect van ernstig bloedverlies op de hemostase te analyseren is het verrichten van laboratoriumdiagnostiek essentieel. Hieronder behandelen wij de huidige gangbare stollingstests en nieuwe tests die worden afgenomen aan het bed van de patiënt, dus op de plaats waar de zorg wordt geleverd: de zogenaamde ‘point of care’(POC)-tests.

Huidige stollingstests.

Het functioneren van de primaire hemostase wordt bij ernstig bloedverlies bepaald door het bloedplaatjesaantal. Bij voldoende bloedplaatjes kan er echter ernstig bloedverlies zijn, doordat de bloedplaatjesfunctie is verstoord.6 Het meten van de bloedingstijd is onpraktisch en heeft een geringe voorspellende waarde voor het vaststellen van de ernst van trombocytopathie.

De fibrinevorming (of secundaire hemostase) wordt gemeten met de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of de protrombinetijd (PT). Alhoewel de correlatie tussen de concentratie van de stollingsfactoren en de APTT en PT niet zeer groot is, geeft de mate van verlenging van deze parameters wel een indruk van de ernst van de stollingsfactordepletie. APTT en PT zijn evenwel slechte voorspellers voor het optreden van perioperatief bloedverlies.6

De mate van fibrinolyse kan gemeten worden via de fibrinogeenconcentratie en via de concentratie D-dimeren of fibrinedegradatieproducten, hoewel deze waarden alleen een indirecte maat voor de fibrinolysefunctie weergeven. Aangezien fibrinogeen een acutefase-eiwit is, kan een verhoogde of normale concentratie samengaan met hyperfibrinolyse. Een normale fibrinogeenconcentratie sluit dus geenszins een gestoorde fibrinolyse uit.

POC-diagnostiek.

Aangezien de huidige stollingstests onvoldoende bruikbaar zijn om de gevolgen van ernstig bloedverlies en het effect van farmacotherapeutische interventies te evalueren en omdat ze veel tijd in beslag nemen, bestaat er behoefte aan tests die eenvoudiger toepasbaar zijn. In deze behoefte wordt voorzien door POC-tests, metingen met behulp van kleine apparaten die 24 uur per etmaal mogelijk zijn. Met de trombo-elastograaf (TEG) kunnen uit vol bloed de plaatjesfunctie, fibrinevorming en fibrinolyse worden gemeten. Bovendien geeft de TEG een indruk van de stabiliteit van het gevormde stolsel. Ondanks meer dan 25 jaar klinische toepassing is deze techniek niet goed gevalideerd en geeft onderzoek naar de waarde van de TEG bij perioperatief bloedverlies wisselende uitkomsten.7 8 De betrouwbaarheid van het ‘plaatjesfunctieanalyse’(PFA)-apparaat voor bepaling van de primaire hemostase bij ernstig bloedverlies is (nog) onvoldoende onderzocht. Hetzelfde geldt voor de bepaling van de ‘international normalized ratio’ (secundaire hemostase) met bloed na een vingerprik met behulp van een CoaguChek. Belangrijke nadelen van de TEG en PFA zijn verder de relatief langdurige metingen (45-60 min) en de vereiste technische expertise.

chirurgische therapie

De chirurgische behandeling van ernstig bloedverlies is duidelijk zolang de plaats van de bloeding te lokaliseren is. Lokale hemostatische maatregelen bestaan uit ligatie, diathermie en toepassingen met fibrine of trombine. Daarnaast hebben verbeterde chirurgische technieken, zoals elektrochirurgie en laserchirurgie, hun plaats verworven in het moderne arsenaal. Bij ernstig bloedverlies, waarbij de bloeding niet met deze methoden gecontroleerd kan worden, staan nog de principes van de ‘damage control’-chirurgie ter beschikking.9 Behandelingen door tamponnade met gazen en selectieve embolisatie worden met succes in zowel electieve als acute chirurgie toegepast.10-13

Doordat persisterend ernstig bloedverlies gepaard gaat met massale transfusie, is in toenemende mate medicamenteuze correctie van de hemostase noodzakelijk. Toediening van grote hoeveelheden vocht zonder adequate transfusie van bloedproducten kan leiden tot verdunningscoagulopathie en dient vermeden te worden.

Verder is het bij de behandeling van ernstig bloedverlies van cruciaal belang hypothermie en metabole acidose te bestrijden, om een adequate stollingswerking te bereiken. Hiervoor moet de patiënt met bijvoorbeeld een warmtedeken worden verpleegd, respectievelijk moet er een adequate zuurstoftoevoer zijn en een adequaat hartminuutvolume.

transfusie van bloed en bloedproducten

Bloedproducten en stollingsfactoren.

Er bestaat onvoldoende literatuur over het vraagstuk wanneer ernstig bloedverlies moet worden gecompenseerd door transfusie met erytrocytenconcentraat en bloedplaatjes. Bij ernstig bloedverlies adviseert de richtlijn van het Kwaliteitsinstituut voor de zorg CBO transfusie van erytrocytenconcentraat bij een hemoglobineconcentratie < 5,0 mmol/l en van bloedplaatjes bij een trombocytenconcentratie < 50 × 109/l.12 Versbevroren plasma (FFP) bevat alle stollingsfactoren en compenseert verworven deficiënties van stollingsfactoren. Een vuistregel is dat > 1,5 × verlenging van de APTT of PT het bloedverlies mogelijk verergert, maar er bestaat onvoldoende literatuur die dit bevestigt. Om verdunningscoagulopathie tegen te gaan is het belangrijk om bij ernstig bloedverlies en massale transfusie van erytrocytenconcentraat, per 2 à 3 eenheden erytrocytenconcentraat 1 eenheid FFP toe te dienen. Gezien het ernstige verlies van stollingsfactoren tijdens massaal bloedverlies zou suppletie van FFP in plaats van vochttoediening theoretisch van voordeel kunnen zijn, hoewel massale transfusie met FFP kan leiden tot ‘transfusiegerelateerde acute longbeschadiging’.14

Aangezien FFP goedkoper is dan behandeling met individuele stollingsfactoren, kan suppletie met deze stollingsfactoren alleen in uitzonderingsgevallen, zoals preëxistente deficiënties van individuele stollingsfactoren, overwogen worden.

Protrombinecomplex (4-stollingsfactorenconcentraat) neutraliseert het effect van cumarinederivaten, maar heeft geen primaire plaats bij ernstig bloedverlies, aangezien belangrijke deficiënties, zoals van factor V en fibrinogeen, niet worden gesuppleerd. Een overzicht van transfusieproducten en enkele veelgebruikte hemostatica staat vermeld in tabel 1; voor de meeste medicamenten is weinig bekend over de effectiviteit bij ernstig bloedverlies.

Over de problemen van bloed- en bloedstollingsproducten bestaat uitgebreide literatuur.15 De bekendste complicatie is de transmissie van infectieuze ziekten. Andere problemen zijn antistofvorming en de hoge kosten. FFP bevat naast de procoagulante factoren ook de natuurlijke remmers van het stollingssysteem en geeft op deze manier geen verhoogd tromboserisico.

Desmopressine.

Desmopressine is een vasopressineanaloog dat leidt tot verbetering van de primaire hemostase en stijging van de concentraties van Von Willebrand-factor en factor VIII.16 Ter preventie van bloedingen is desmopressine effectief bij patiënten met de ziekte van Von Willebrand, hemofilie A en bij uremie of levercirrose. Gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies toonden een afname van bloedverlies en transfusiebehoefte tijdens cardiale chirurgie bij door acetylsalicylzuur geïnduceerde trombocytopathie.17 18 De effectiviteit van desmopressine bij ernstig bloedverlies is niet goed bekend. Gezien het hemostatische effect van desmopressine valt behandeling te overwegen bij ernstig bloedverlies of bij preoperatief gebruik van acetylsalicylzuur. De optimale dosering is 0,3 ?g/kg lichaamsgewicht i.v., toe te dienen in 30-40 min om hypotensie te voorkomen.

Een vrij zeldzame, maar belangrijke bijwerking van desmopressine is het optreden van myocardinfarct, met name bij patiënten met instabiele coronaire ziekten.19 Verder dient men bedacht te zijn op het ontstaan van hyponatriëmie door het antidiuretisch effect van desmopressine, met name bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij kinderen. Het hemostatische effect van desmopressine neemt bij herhaalde toediening af.

Geactiveerd eptacog alfa.

Over de behandeling met geactiveerd eptacog alfa (recombinant factor VIIa; rFVIIa) is recent in dit tijdschrift gerapporteerd.20 Factor VIIa bindt aan de lokaal overmatig aanwezige weefselfactor en versterkt de trombinevorming. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat naast electieve chirurgie21 rFVIIa ook bij patiënten met ernstig bloedverlies effectief is, waarbij rFVIIa als ‘laatste redmiddel’ werd toegediend.22 Behandeling met rFVIIa bij patiënten met ernstig bloedverlies lijkt veelbelovend, maar gerandomiseerde klinische studies waarbij de effectiviteit van rFVIIa bij het beperken van de schade (damage control) wordt onderzocht, zijn noodzakelijk. Het is theoretisch voorstelbaar dat het middel effectiever werkt wanneer het in een vroeger stadium van ernstig bloedverlies wordt toegediend. Vooralsnog ontbreekt hiervoor het wetenschappelijk bewijs.

Het percentage trombotische complicaties ten gevolge van rFVIIa bedraagt op basis van de literatuur 0,7; dit betreft veelal patiënten met risicofactoren voor trombose.23 Gezien de hoge prijs van rFVIIa zijn kosteneffectiviteitsanalysen van deze behandeling gewenst.

Antifibrinolytica.

Tranexaminezuur is een synthetisch lysineanaloog dat binding van plasminogeen aan lysinebindingsplaatsen tegengaat. Op deze manier wordt plasminogeen vertraagd omgezet in plasmine, zodat de fibrinolyse wordt geremd. Tranexaminezuur leidt mogelijk tot een afname van bloedverlies en transfusiebehoefte bij chirurgisch bloedverlies,24 zoals bij cardiale chirugie,19 heup- of knievervanging door een totaleheup- of knieprothese,25 en levertransplantatie.26 Verder gaf behandeling met tranexaminezuur bij patiënten met ernstige gastro-intestinale bloedingen een kleine reductie in transfusiebehoefte.27 De optimale dosis van tranexaminezuur is nog onderwerp van discussie en varieert van 3 tot 10 g/dag.

Aprotinine is een polypeptide van 58 aminozuren dat direct de activiteit van verschillende serineproteasen remt, zoals plasmine, stollingsfactoren en remmers van het stollingssysteem. Behandeling met aprotinine leidt tot afname van bloedverlies, transfusiebehoefte, rethoracotomieën en sterfte bij electieve chirurgie.19 28

Directe vergelijking tussen aprotinine en tranexaminezuur laat zien dat aprotinine effectiever is in het reduceren van bloedverlies, zonder verschil in het aantal rethoracotomieën of sterfte.29 Aangezien er voor deze belangrijke klinische uitkomstmaten geen verschil bestaat en toediening van aprotinine gepaard kan gaan met ernstige bijwerkingen en hogere kosten in vergelijking met tranexaminezuur, bestaat er een voorkeur voor dit laatste middel.

Tranexaminezuur kan bij macroscopische hematurie tot stolselvorming in de urinewegen leiden. De belangrijkste bijwerking van aprotinine is een ernstige anafylactische reactie door antistofvorming bij hernieuwde blootstelling aan het medicijn, met een prevalentie van 5.30 De kans op trombo-embolie lijkt bij beide middelen niet duidelijk toegenomen.

behandelingsstrategieën

Het onderscheid tussen een systemisch stollingsdefect of een lokaal chirurgisch probleem kan moeilijk zijn, zeker in geval van diffuus bloedverlies. Meestal bestaat de behandeling uit chirurgie in combinatie met medicamenteuze ondersteuning, maar de behandelingsvolgorde is primair afhankelijk van het onderliggend lijden. Farmacotherapeutische interventies bij ernstig bloedverlies hebben als belangrijkste doel om de hemostase te herstellen en zodoende de bloeding te verminderen. Wij hebben een keuze gemaakt voor bloedproducten en hemostatica die het geschiktst lijken om ernstig bloedverlies tegen te gaan (tabel 2).

Het is van groot belang om de effectiviteit van de behandeling te monitoren door laboratoriumbepalingen en niet simpelweg door te gaan met suppletie. Het nadeel van de huidige laboratoriumbepalingen is echter dat ze tijd kosten, waardoor de gemeten waarden achter kunnen lopen op de kliniek. Mogelijk dat de eerder genoemde POC-tests in de toekomst een belangrijke rol krijgen.

Een logische stap bij de behandeling van deze ernstig bloedende patiënten lijkt het gestructureerd toepassen van een behandelingsstrategie en stappenplan. In de dagelijkse praktijk is van structuur echter weinig sprake. Zoals is beschreven in de klinische les, bestaat behandeling voornamelijk uit transfusie van veel eenheden erytrocytenconcentraat en ruime vochttoediening, zonder voldoende stollingssuppletie, zodat de coagulopathie kan verergeren.31

Idealiter wordt bij ernstig bloedverlies een strategie toegepast waarbij een gestructureerd behandelingsprotocol wordt gekoppeld aan gestandaardiseerde, gangbare laboratoriumbepalingen (APTT, PT, fibrinogeen, Hb en trombocyten), die liefst dag en nacht beschikbaar zijn.32 Een algoritme waarbij transfusie van bloed- en plasmaproducten van tevoren wordt gedefinieerd, leidt bij patiënten met coronaire-bypasschirurgie tot een afname van bloedproducten en bloedverlies, tot een kortere operatieduur en tot aanzienlijke kostenreductie vergeleken met een benadering zonder systematiek.33 Bij patiënten met ernstig bloedverlies is het ontwikkelen van een gecontroleerde behandelingsstrategie aangewezen. Zo'n strategie kan bestaan uit transfusie met een vooraf vastgesteld aantal eenheden erytrocytenconcentraat, FFP en trombocytenconcentraat volgens een bepaalde verhouding, gevolgd door laboratoriumbepalingen teneinde het verdere transfusiebeleid bij te sturen, zoals beschreven is in de klinische les in dit nummer.31

conclusie

De hemostase van patiënten met ernstig bloedverlies wordt bedreigd door verdunningscoagulopathie, hypothermie en acidose. Teneinde verdunningscoagulopathie tegen te gaan is het van belang om naast erytrocytenconcentraat voldoende plasma met bloedstollingsfactoren en trombocytenconcentraat te suppleren. Hemostatische therapie, bijvoorbeeld met tranexaminezuur, aprotinine, rFVIIa en, in mindere mate, desmopressine, zou effectief kunnen zijn bij massaal diffuus bloedverlies. Voor het optimaliseren van het transfusiebeleid bij ernstig bloedverlies zijn strategieën noodzakelijk waarin, naast transfusie van bloedproducten, snelle laboratoriumbepalingen (POC-tests) en hemostatische therapie worden geïncorporeerd.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Pryor JP, Reilly PM. Initial care of the patient withblunt polytrauma. Clin Orthop 2004;422:30-6.

  2. Woodman RC, Harker LA. Bleeding complications associatedwith cardiopulmonary bypass. Blood 1990;76:1680-97.

  3. Domen RE, Kennedy MS, Jones LL, Senhauser DA. Hemostaticimbalances produced by plasma exchange. Transfusion 1984;24:336-9.

  4. Jonge E de, Levi M. Effects of different plasmasubstitutes on blood coagulation: a comparative review. Crit Care Med2001;29:1261-7.

  5. Lim RC, Olcott C, Robinson AJ. Platelet response andcoagulation changes following massive blood replacement. J Trauma1973;18:577-81.

  6. Eckman MH, Erban JK, Singh SK, Kao GS. Screening for therisk for bleeding or thrombosis. Ann Intern Med 2003;138:W15-24.

  7. Tuman KJ, Spiess BD, McCarthy RJ, Ivankovich AD.Comparison of viscoelastic measures of coagulation after cardiopulmonarybypass. Anesth Analg 1989;69:69-75.

  8. Dorman BH, Spinale FG, Bailey MK, Kratz JM, Roy RC.Identification of patients at risk for excessive blood loss during coronaryartery bypass surgery: thromboelastography versus coagulation screen. AnesthAnalg 1993;76:694-700.

  9. Poortman P, Meeuwis JD, Leenen LP. Multitraumapatiënten: principes van ‘damage control surgery’.Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:1337-41.

  10. Herwaarden JA van, Vroonhoven TJ van. Abdominal packingfor surgically uncontrollable hemorrhage in ruptured abdominal aorticaneurysm repair. J Vasc Surg 2001;33:195-6.

  11. Krige JE, Bomman PC, Terblanche J. Therapeuticperihepatic packing in complex liver trauma. Br J Surg1992;79:43-6.

  12. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO.Richtlijn Bloedtransfusie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications;2004. p. 203-5.

  13. Kushimoto S, Arai M, Aiboshi J, Harada N, Tosaka N, KoidoY, et al. The role of interventional radiology in patients requiring damagecontrol laparotomy. J Trauma 2003;54:171-6.

  14. Kopko PM, Marshall CS, MacKenzie MR, Holland PV, PopovskyMA. Transfusion-related acute lung injury: report of a clinical look-backinvestigation. JAMA 2002;287:1968-71.

  15. Greenburg AG. Benefits and risks of blood transfusion insurgical patients. World J Surg 1996;20:1189-93.

  16. Levi M, Koopman MM, Briët E. Farmacotherapeutischemogelijkheden voor correctie van stoornissen in de primaire hemostase.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:347-51.

  17. Sheridan DP, Card RT, Pinilla JC, Harding SM, Thomson DJ,Gauthier L, et al. Use of desmopressin acetate to reduce blood transfusionrequirements during cardiac surgery in patients withacetylsalicylic-acid-induced platelet dysfunction. Can J Surg1994;37:33-6.

  18. Gratz I, Koehler J, Olsen D, Afshar M, DeCastro N, SpagnaPM, et al. The effect of desmopressin acetate on postoperative hemorrhage inpatients receiving aspirin therapy before coronary artery bypass operations.J Thorac Cardiovasc Surg 1992;104:1417-22.

  19. Levi M, Cromheecke ME, Jonge E de, Prins MH, Mol BJ de,Briët E, et al. Pharmacological strategies to decrease excessive bloodloss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints.Lancet 1999;354:1940-7.

  20. Levi M, Friederich PW, Meer J van der. Behandeling enpreventie van bloedingen met recombinant-geactiveerde-factor VII, niet alleenbij hemofilie. Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:2534-7.

  21. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG,Keller T, Kurth KH, et al. Effect of recombinant activated factor VII onperioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: adouble-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet2003;361:201-5.

  22. O'Connell NM, Perry DJ, Hodgson AJ,O’Shaughnessy DF, Laffan MA, Smith OP. Recombinant FVIIa in themanagement of uncontrolled hemorrhage. Transfusion 2003;43:1711-6.

  23. Roberts HR. Recombinant factor VIIa (Novoseven) and thesafety of treatment. Semin Haematol 2001;38:48-50.

  24. Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid: a review of its use insurgery and other indications. Drugs 1999;57:1005-32.

  25. Ekback G, Axelsson K, Ryttberg L, Edlund B, Kjellberg J,Weckstrom J, et al. Tranexamic acid reduces blood loss in total hipreplacement surgery. Anesth Analg 2000;91:1124-30.

  26. Boylan JF, Klinck JR, Sandler AN, Arellano R, Greig PD,Nierenberg H, et al. Tranexamic acid reduces blood loss, transfusionrequirements, and coagulation factor use in primary orthotopic livertransplantation. Anesthesiology 1996;85:1043-8.

  27. Engqvist A, Brostrom O, Feilitzen F von, Halldin M,Nystrom B, Ost A, et al. Tranexamic acid in massive haemorrhage from theupper gastrointestinal tract: a double-blind study. Scand J Gastroenterol1979;14:839-44.

  28. Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B, Groenland TH,Januszkiewicz A, Lindgren L, et al. Aprotinin and transfusion requirements inorthotopic liver transplantation: a multicentre randomised double-blindstudy. EMSALT Study Group. Lancet 2000;355:1303-9.

  29. Blauhut B, Harringer W, Bettelheim P, Doran JE, Spath P,Lundsgaard-Hansen P. Comparison of the effects of aprotinin and tranexamicacid on blood loss and related variables after cardiopulmonary bypass. JThorac Cardiovasc Surg 1994;108:1083-91.

  30. Dietrich W, Spath P, Ebell A, Richter JA. Prevalence ofanaphylactic reactions to aprotinin: analysis of two hundred forty-eightreexposures to aprotinin in heart operations. J Thorac Cardiovasc Surg1997;113:194-201.

  31. Frölke JPM, Kamphuisen PW, Geeraedts jr LMG, EijkRJ, Verwiel JMM, Kaasjager HAH. ‘Blind’ transfusiebeleid bijpatiënten met acuut ernstig bloedverlies.Ned Tijdschr Geneeskd2004;148:1901-6.

  32. Hill SR, Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PC,McClelland DB, et al. Transfusion thresholds and other strategies for guidingallogeneic red blood cell transfusion Cochrane review. In:Cochrane Library. Issue 2. Oxford: Update Software; 2002.

  33. Goodnough LT, Despotis GJ. Future directions inutilization review: the role of transfusion algorithms. Transfus Sci1998;19:97-105.