Aanwijzingen voor respiratoire complicaties bij gebruik van oraal nifedipine als tocolyticum, met name bij patiënten met een meerlingzwangerschap

Veldhoven, januari 2007,

Collegae Lenglet et al. (2007:198-205) beschrijven 7 zwangere vrouwen bij wie ernstige dyspneu ontstond tijdens het gebruik van nifedipine als tocolyticum. Van de zwangeren hadden er 6 een gemelligraviditeit. De auteurs stellen daarom de veiligheid van nifedipine als tocolyticum bij meerlingzwangerschappen ter discussie. In de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) wordt geadviseerd om bij preterme weeënactiviteit tocolyse toe te passen om de bevalling 48 uur uit te stellen en corticosteroïden de tijd te geven de foetale longrijping te bevorderen en om transport mogelijk te maken naar een perinatologisch centrum.1 De bijwerkingen van de tocolytica mogen echter niet groter zijn dan de mogelijke voordelen. Van bètamimetica is bekend dat het gebruik als tocolyticum kan leiden tot ernstig longoedeem als er te snel grote hoeveelheden infusievloeistof worden gebruikt.2 In recentere casuïstiek is beschreven dat de gelijktijdige toediening van bètamimetica en nifedipine bij gezonde zwangeren een myocardinfarct kan induceren.3 4 Zwangerschap vraagt een hogere belasting van de circulatie en bij een meerlingzwangerschap is die belasting nog hoger. Het is daarom niet onaannemelijk dat de combinatie van hoge doses nifedipine en meerlingzwangerschap tot complicaties zou kunnen leiden.

Om de kans op complicaties te onderzoeken tijdens tocolyse met nifedipine bij eenling- en meerlingzwangerschappen hebben wij een retrospectief onderzoek verricht naar alle zwangere vrouwen die tussen januari 2000 en maart 2005 nifedipine als tocolyticum hebben gekregen. Als doseringsschema werd toegepast: 2 maal 20-mg-nifedipinecapsules in het eerste uur met een onderhoudsdosering van 120 mg nifedipine met gereguleerde afgifte (OROS; oraal osmotisch geneesmiddelafgiftesysteem) per dag. De capsules mochten niet doorgebeten worden, maar moesten worden doorgeslikt. Er werden 145 vrouwen behandeld met nifedipine. Hierbij waren 111 eenling-, 32 tweeling- en 2 drielingzwangerschappen. In geen van de meerlingzwangerschappen zijn er respiratoire problemen opgetreden. Er was slechts 1 geval met ernstige dyspneu en longoedeem. Dit betrof een eenlingzwangerschap. De patiënt had echter al longoedeem gekregen tijdens intraveneuze behandeling met ritodrine (bètamimeticum) voordat de behandeling met nifedipine was gestart.

Mogelijk zijn de complicaties die door de auteurs zijn gevonden te verklaren door de hoge onderhoudsdosering nifedipine (≥ 150 mg per dag) die zij hebben toegepast. Deze is veel hoger dan de geadviseerde dosis in de richtlijn van de NVOG (90 mg per dag). Ook kan de toedieningsvorm van nifedipine een rol hebben gespeeld. Het doorbijten van nifedipinecapsules kan leiden tot een versnelde werking, waardoor ook bijwerkingen ernstiger kunnen verlopen, en dient om die reden vermeden te worden.5 Ook de tabletten die gebruikt worden als onderhoudsdosering kunnen verschillen. Bij tabletten voor vertraagde afgifte wordt de maximale concentratie na 2,5 tot 4,5 uur bereikt. In ons centrum worden deze OROS-tabletten gebruikt. Hiermee wordt na 2-4 uur via een osmotisch systeem gedurende 16-18 uur nifedipine met een constante snelheid afgegeven (www.fk.cvz.nl).

Almere, april 2007,

Collega’s Oei en Van de Water schrijven dat er mogelijk een verschil kan optreden in bijwerkingen van nifedipine als er in plaats van nifedipine OROS nifedipine-‘retard’-tabletten zijn gebruikt. In de oorspronkelijke studies met nifedipine als tocolyticum werd nifedipine retard toegediend. Patiënten in Nederlands multicentrisch onderzoek volgden het schema 1 × 10 mg kauwen, 3 × 10 mg slikken en daarna 20 mg retard met een maximale dagdosis van 160 mg.1 Hierbij werd de eerste 10 mg gekauwd, hetgeen niet meer geadviseerd wordt, en was de totale dagdosering inderdaad hoog.

In onze casussen werden alle beschreven vrouwen behandeld met nifedipine OROS, met een maximale dagdosis van 150 mg. Over het gebruik van nifedipine OROS in plaats van retardtabletten meldt de NVOG-richtlijn dat de OROS-tabletten wat het gereguleerde afgiftesysteem betreft vergelijkbaar zijn met de retardtabletten.2 De hogere dagdosering tot 150 mg bij de casussen kan zeker een rol hebben gespeeld in de beschreven bijwerkingen. Mede naar aanleiding van de in ons artikel beschreven casuïstiek luidt het advies tegenwoordig om een maximale dagdosering van 90 mg aan te houden.2

Er hebben zich na de beschrijving van deze casussen nog 2 casussen in ons centrum voorgedaan van dyspneuklachten en hypoxie, die verdwenen na het staken van het nifedipinegebruik. Nifedipine werd in deze casussen in de OROS-vorm toegediend en met een maximale dagdosering van 90 mg. Naast nifedipine is inderdaad veel comedicatie gegeven. Echter, van deze comedicatie was het gebruik van de tocolytica die als bekende complicatie longoedeem hadden, zoals feneterol en ritodrine, reeds enige tijd vóór de dyspneu gestaakt. Ook hadden onze patiënten klinisch niet het beeld van longoedeem.

Het bovenstaande in ogenschouw nemend, handhaven wij onze conclusie dat een waarschuwing gerechtvaardigd is. Ten eerste gezien het feit dat de OROS-toedieningsvorm een andere is dan de veel beter onderzochte retardtoedieningsvorm. Ten tweede omdat er steeds meer aanwijzingen zijn dat onderzoeksresultaten betreffende eenlingzwangerschappen niet geëxtrapoleerd kunnen worden naar meerlingzwangerschappen.