Richtlijn ‘Perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte’

De laatste decennia is de kans op overleving voor extreem vroeg geboren kinderen toegenomen. Dit wordt toegeschreven aan verbeteringen in de perinatale zorg, zoals regionalisatie van de zorg bij hoogrisicozwangerschappen, antenatale toediening van glucocorticoïden, verbeterde beademingstechnieken en toediening van surfactant. De prevalentie in Nederland van vroeggeboorte bij een zwangerschapsduur van 22 0/7 tot 26 0/7 weken is circa 2 per 1000 levendgeborenen. Voor zowel het kind als de ouders zijn de consequenties van een extreem vroege geboorte groot.

Ondanks de verbetering van de overleving komen er veel matige tot ernstige handicaps voor bij overlevende kinderen. Deze kinderen hebben intensieve zorg nodig, gevolgd door langetermijnzorg. Bij de behandeling van een extreem vroeg geboren kind moeten dan ook complexe medische, sociale en ethische afwegingen worden gemaakt.

Sinds 2005 is er een consensusrichtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) en de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) over perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte. Desondanks handelde men in Nederland niet uniform bij extreme vroeggeboorte. Er bleek discussie over de volgende vragen: (a) Vanaf welke zwangerschapsduur wordt de neonaat na een extreme vroeggeboorte actief opgevangen? (b) Vanaf welke zwangerschapsduur zijn bij dreigende extreme vroeggeboorte glucocorticoïden geïndiceerd om de foetale longrijping te bevorderen? (c) Vanaf welke zwangerschapsduur wordt een sectio caesarea aanbevolen als hiertoe een foetale indicatie ontstaat bij spontane vroeggeboorte?

Onder de perinatologische centra bestaat consensus over de zwangerschapsduur waarop overplaatsing van de moeder met haar ongeboren kind (intra-uteriene overplaatsing) is geïndiceerd bij dreigende vroeggeboorte. In de praktijk bleek er lang niet altijd sprake van deze tijdige overplaatsing. Deze situatie is onwenselijk en schept onduidelijkheden en onzekerheden bij ouders en aanstaande ouders.

Het medisch beleid bij extreem prematuur geboren kinderen was in Nederland terughoudender dan het beleid in de ons omringende westerse landen. De Peristatgegevens uit 2007 laten zien dat de perinatale mortaliteit in Nederland hoger ligt dan in de meeste van deze landen, overigens betreft dit niet uitsluitend extreem prematuren. Naar aanleiding van deze gegevens zijn in 2008 kamervragen gesteld, waarna de staatssecretaris van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport opdracht heeft gegeven om een multidisciplinaire richtlijn te ontwikkelen over perinataal beleid bij extreme vroeggeboorte. De financiering voor het maken van de richtlijn werd toegekend door ZonMw (project 150020034). In dit artikel bespreken wij het proces van de totstandkoming van de richtlijn en de belangrijkste conclusies en aanbevelingen uit de richtlijn. De volledige tekst is te vinden op de website van de NVK (http://www.nvk.nl/Kwaliteit/Richtlijnenenindicatoren/Richtlijnen.aspx) en van de NVOG (http://www.nvog.nl//Sites/Files/0000001346_Richtlijn%20Perinataal%20beleid%20bij%20extreme%20vroeggeboorte.pdf).

Totstandkoming

De richtlijn is opgesteld door een kernwerkgroep met input van een klankbordgroep. In de klankbordgroep hadden neonatologen en perinatologen uit alle perinatologische centra en enkele perifere klinieken in Nederland zitting. Daarnaast waren ook de verpleegkundige en verloskundige disciplines vertegenwoordigd.

Nadat de overeenkomsten en verschillen in lokaal beleid in kaart waren gebracht en een knelpuntenanalyse was gemaakt, werden 5 onderzoeksvragen geformuleerd, die aanleiding waren voor een literatuuronderzoek. Alle gevonden studies met betrekking tot deze onderzoeksvragen werden beoordeeld door minimaal 2 leden van een onderzoeksgroep onder leiding van 1 van de kernwerkgroepleden. De bewijskracht werd bepaald aan de hand van het classificatieschema van het CBO, zoals dat is vastgelegd in de handleiding voor evidencebased richtlijnontwikkeling. De samenvattingen van de literatuur zijn in de richtlijn te vinden.

Na een discussie over de kwaliteit van de studies, de resultaten, en overige overwegingen, formuleerde de klankbordgroep aanbevelingen aan de hand van dit literatuuronderzoek. Hierbij werd rekening gehouden met organisatorische aspecten en het patiëntenperspectief. De conceptrichtlijn werd na commentaarrondes in de wetenschappelijke verenigingen aangepast. De definitieve richtlijn werd aangenomen na stemming in de algemene ledenvergadering van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie en daarna geaccordeerd door het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, die door haar leden hiertoe is gemandateerd. Zij maakten echter beiden uitdrukkelijk het voorbehoud dat er sprake is van de goedkeuring van een ‘marsroute’ naar een volwaardige en implementeerbare richtlijn, die pas kan worden gebruikt als alle ermee samenhangende aspecten zoals organisatie, financiering en maatschappelijk draagvlak zijn onderzocht en akkoord zijn bevonden.

Hieronder staat een samenvatting van de aanbevelingen die voortvloeiden uit de antwoorden op de 5 onderzoeksvragen.

Aanbevelingen voor de klinische praktijk

Vanaf welke zwangerschapsduur wordt actieve neonatologische opvang aanbevolen?

Om deze vraag te kunnen beantwoorden, verrichtten we literatuuronderzoek naar de prognose van extreem vroeggeboren kinderen. We vonden geen systematische reviews of gerandomiseerde klinische trials (RCT’s). Wel werden 7 prospectieve nationale cohortstudies gevonden en 9 monocentrische studies. Deze studies laten een overleving zien van 26-67% voor kinderen die bij een zwangerschapsduur van 24 weken ter wereld kwamen (‘24-wekers’) en 44-81% voor kinderen geboren bij een zwangerschapsduur van 25 weken (‘25-wekers’).

Perinatale sterfte van 24-wekers is hoger dan van 25-wekers, maar de overleving zonder ernstige of matige handicap verschilt niet significant tussen deze groepen (64-88% voor de 24-wekers en 71-94% voor de 25-wekers). Er treden meer lichte beperkingen op bij kinderen geboren bij 24 weken zwangerschapsduur dan bij kinderen geboren bij 25 weken.

De werkgroep is van mening dat er medisch-wetenschappelijke argumenten zijn om pasgeborenen vanaf een zwangerschapsduur van 24 0/7 weken actief bij de geboorte op te vangen. Het beleid verandert hiermee ten opzichte van de consensusrichtlijn uit 2005 van ‘nee, tenzij’ in ‘ja, tenzij’ vanaf 24 0/7 weken, wat inhoudt: actieve opvang aanbieden, tenzij er zwaarwegende factoren zijn die een terughoudend beleid rechtvaardigen. Voorafgaand aan de behandeling moet zo vroeg mogelijk overleg plaatsvinden tussen de ouders en de neonatoloog en perinatoloog. Bij beslissingen over behandeling van pasgeborenen van 24 weken, wordt instemming van de ouders als een vereiste gezien. Bij een zwangerschapsduur korter dan 24 0/7 weken, lijkt het op dit ogenblik meer gerechtvaardigd om af te zien van actieve opvang en de neonaat en familie zoveel mogelijk comfort te bieden.

Hebben individuele prognostische factoren zoals geslacht, huidskleur en gewicht, een plaats in het perinatologisch beleid?

Bovengenoemde cohortstudies beschreven soms de invloed van individuele prognostische factoren zoals geboortegewicht, geslacht, eenling- versus meerlingzwangerschap, of etniciteit (respectievelijk 4, 4, 3 en 2 studies). Formele meta-analyse was onmogelijk omdat de rapportages in de afzonderlijke artikelen onvolledig waren en de wel gepresenteerde gegevens heterogeen.

Globaal kan echter gesteld worden dat de overleving 50% beter wordt met iedere 100 g extra geboortegewicht, dat meisjes meer kans hebben op overleving dan jongens en dat kinderen geboren uit eenlingzwangerschappen iets betere kansen hebben dan kinderen uit meerlingzwangerschappen. Mogelijk hebben bij gelijke zwangerschapduur niet-blanke kinderen iets meer kans op overleving dan blanke kinderen.

Om de prognose van extreem prematuren in te schatten, zijn 3 predictiemodellen ontwikkeld waarin individuele prognostische factoren worden meegewogen. Interne en externe validatie van deze modellen heeft echter nog niet plaatsgevonden. Als de schattingen van de diverse modellen onderling vergeleken worden, lopen de resultaten aanzienlijk uiteen, met een variatie in bijvoorbeeld de kans op overleving tot 25%. Welk model de meest accurate schatting geeft voor Nederlandse kinderen is onbekend.

De werkgroep is van mening dat individuele prognostische factoren als biologische feiten gemeld moeten worden aan de ouders. De factoren kunnen een rol spelen in het perinatologisch beleid. Daarbij moet echter in acht worden genomen dat tot op heden niet vaststaat welk gewicht aan individuele prognostische factoren toegekend moet worden, omdat deze nooit zijn geëvalueerd in de Nederlandse praktijk.

Vanaf welke zwangerschapsduur wordt verwijzing naar een perinatologisch centrum geadviseerd bij dreigende vroeggeboorte?

Om deze vraag te beantwoorden, werd een prognostisch profiel opgesteld waarin duidelijk wordt welke risicofactoren de kans op vroeggeboorte dermate verhogen dat overplaatsing van de zwangere gewenst is.

Uit de literatuur blijkt dat de meerderheid van de vrouwen binnen 1 week bevalt als hun vliezen breken bij 24-26 weken zwangerschapsduur. De aanwezigheid van contracties is een matige voorspeller van vroeggeboorte. Transvaginale echoscopie kan worden gebruikt om vrouwen met dreigende vroeggeboorte te onderscheiden. Een cervixlengte < 15 mm verhoogt de kans op vroeggeboorte terwijl een cervixlengte ≥ 30 mm dit vrijwel uitsluit. Het is onduidelijk of de fibronectinetest aanvullende klinische waarde heeft naast de meting van de cervixlengte.

De werkgroep adviseert om zwangeren met een dreigende spontane vroeggeboorte vanaf een zwangerschapsduur van 23 4/7 weken te verwijzen naar 1 van de 10 perinatologisch centra indien er (a) sprake is van gebroken vliezen, (b) de patiënte met symptomen van dreigende vroeggeboorte een cervixlengte korter dan 15 mm heeft, (c) meer dan 3 cm ontsluiting is, en (d) op andere gronden een spoedige bevalling te verwachten is.

Er is ook overplaatsing naar of overleg met een perinatologisch centrum geïndiceerd als de conditie van de moeder of het kind aanleiding geeft om de bevalling voortijdig op te wekken. Deze ‘iatrogene vroeggeboorte’ valt echter buiten het bestek van deze richtlijn.

Vanaf welke zwangerschapsduur zijn glucocorticoïden geïndiceerd ter bevordering van de foetale longrijping?

Er werden 8 gerandomiseerde studies gevonden die rapporteerden over het effect van antenatale glucocorticoïden. Het bleek niet mogelijk een subgroepanalyse uit te voeren bij vrouwen met een zwangerschapsduur onder de 26 weken, maar uit een subgroepanalyse met 28 weken zwangerschapsduur als afkapwaarde, werd geen gunstig effect gevonden van glucocorticoïden beneden de 28 weken. Grote cohortstudies beschrijven echter wel duidelijk positieve effecten van glucocorticoïden beneden de 26 weken. Het potentiële voordeel van glucocorticoïden voor extreem prematuren is groot omdat de incidentie van morbiditeit zo hoog is.

De werkgroep adviseert daarom om glucocorticoïden toe te dienen aan zwangeren met dreigende vroeggeboorte vanaf een zwangerschapsduur van 23 5/7 weken.

Vanaf welke zwangerschapsduur wordt bij spontane vroeggeboorte een sectio caesarea op foetale indicatie aanbevolen?

Er is geen evidence om een electieve sectio caesarea aan te bevelen bij extreem prematuren, en er zijn geen gerandomiseerde trials naar de voor- of nadelen van een sectio op foetale indicatie. In één onderzoek werd een duidelijk verhoogd risico op uterusruptuur in een volgende zwangerschap gevonden, en in één onderzoek een duidelijk verhoogd risico op directe maternale complicaties, wanneer een klassieke sectio werd uitgevoerd. Bij een dwarse incisie in het onderste gedeelte van de uterus zijn de complicatiekansen niet wezenlijk groter dan na een aterme sectio. De kans dat het kind ondanks optimale opvang toch overlijdt is echter veel groter dan bij een aterme sectio.

Vanaf een zwangerschapsduur van 24 weken kan men overwegen een sectio caesarea te verrichten als tijdens een spontane vroeggeboorte de conditie van de foetus hier aanleiding toe geeft. Voor- en nadelen van het uitvoeren van een sectio moeten in een zo vroeg mogelijk stadium zorgvuldig met de ouders besproken en gewogen worden. Daarbij spelen individuele factoren van medische, psychosociale en ethische aard een rol.

Beschouwing

Verder onderzoek De richtlijn doet per onderzoeksvraag aanbevelingen voor verder wetenschappelijk onderzoek om belangrijke kennishiaten te vullen. Deze aanbevelingen zijn samengevat in een addendum bij de richtlijn. Cruciaal is dat implementatie van de richtlijn in Nederland gepaard moet gaan met gedegen onderzoek naar het effect van de beleidswijziging op de overleving en op de gezondheid op korte en lange termijn van de zeer prematuur geboren kinderen.

Kinderen met groeirestrictie vallen buiten het bestek van deze richtlijn. Hun prognose bij iatrogene extreme vroeggeboorte is aanmerkelijk slechter dan van kinderen na spontane vroeggeboorte met een voor de zwangerschapsduur normaal geboortegewicht. Er is dan ook dringend behoefte aan een richtlijn ‘Perinataal beleid bij extreme foetale groeirestrictie.’

Voorlichting In samenwerking met de Vereniging voor Ouders van Couveusekinderen heeft een werkgroep met verpleegkundigen en medici een informatiebrochure voor aanstaande ouders ontwikkeld. Deze zal op elke Nederlandse afdeling obstetrie beschikbaar worden gemaakt.

Juridische aspecten Het is dringend gewenst dat de betrokken behandelaars zich buigen over de morele en juridische aspecten die een rol spelen bij het wel of niet bieden van actieve opvang aan de extreem prematuur geborene. Kunnen ouders bijvoorbeeld de behandelingen afdwingen die beschreven zijn in de richtlijn? En kunnen behandelaars dat afdwingen? Welke wet- en regelgeving bestaat er over de rol van de ouders bij de besluitvorming? Momenteel wordt een probleemgestuurde handleiding geschreven over juridische kaders van de richtlijn. Deze ontwikkeling is cruciaal bij de implementatie van de richtlijn.

Implementatie In de komende maanden zullen belemmeringen voor praktische implementatie geïdentificeerd worden evenals organisatorische knelpunten bij het invoeren van de richtlijn. Verder moet landelijk en lokaal gestart worden met training van personeel. Voor de behandeling van hele kleine kinderen zijn ook medisch-technische aanpassingen nodig. Na deze overgangsfase zal het beleid zoals geadviseerd in de richtlijn landelijk in praktijk worden gebracht.

Intussen zullen er indicatoren ontwikkeld worden om te meten of de implementatie van de richtlijn effectief is geweest. Ook wordt er nu al gedacht over complicaties en factoren die de behandeling medisch kansloos of medisch zinloos maken – de zogenoemde stopfactoren.